კლინიკური ფარმაკოლოგიის თავისებურებები ახალშობილებში

პარაგრაფი ლალი დათეშიძის წიგნიდან  ,,ზოგადი ფარმაკოლოგია და კლინიკური ფარმაცია”. 2000 წ.

farmakologia axalSobilebSiშეწოვა. ახალშობილებში სამკურნალო საშუალებების შეწოვის პროცესზე გავლენას ახდენენ ფიზიოლოგიური ფაქტორები, სხვადასხვა პათოლოგიური მდგომარეობები, ქსოვილების სისხლმომარაგების პირობები, სამკურნალო საშუალებების შეყვანის გზები.
• ახალშობილებში, განსაკუთრებით დღენაკლულებში, მარილმჟავას სეკრეცია მნიშვნელოვნად შემცირებულია, ჩვეულებრივ დაქვეითებულია კუჭის დაცლის სიჩქარე. უმრავლეს შემთხვევაში, პერისტალტიკის ინტენსივობა და, შესაბამისად, ნაწლავებში საკვების გავლის სიჩქარე, გაუთვალისწინებელია და ახალშობილების მხოლოდ უმნიშვნელო ნაწილში დამოკიდებულია მიღებული საკვების ხასიათზე. ყოველივე ზემოთ ჩამოთვლილი, სხვადასხვა ასაკის ბავშვებში, განაპირობებს არსებით განსხვავებებს სამკურნალო საშუალებების შეწოვის ხარისხის და სიჩქარის თვალსაზრისით. ასე მაგალითად, 15 დღემდე ახალშობილებში აღინიშნება ფენიტოინის, პირამპიცინის, ამპიცილინის, ცეფალექსინის შეწოვის შეფერხება. დიგოქსინის და დიაზეპამის შეწოვა კი მნიშვნელოვნად არ არის დამოკიდებული ასაკზე. მაღალი ღვიძლისმიერი კლირენსის მქონე პრეპარატების (მაგალითად, პროპრანოლოლის) ბიოშეღწევადობა ახალშობილებში შეიძლება ნაკლები იყოს, ვიდრე უფრო მოზრდილი ასაკის ბავშვებში, ამასთან, ვლინდება დიდი ინდივიდუალური განსხვავებებიც.
• დიარეის დროს ირღვევა ამპიცილინის შეწოვა, სტეატორეის დროს – ცხიმში ხსნადი ვიტამინების. ინტრამუსკულარულად (ი/მ ) შეყვანის შემთხვევაში, სამკურნალო საშუალებების შეწოვა, ძირითადად, დამოკიდებულია კუნთების სისხლმომარაგებაზე და ზოგიერთი პათოლოგიური მდგომარეობის არსებობაზე (მაგალითად, შეშუპებები), ამიტომაც ცვალებადობს დიდ ფარგლებში.
• ახალშობილებში სამკურნალო საშუალებების ტრანსდერმულად დანიშვნის შემთხვევაში უნდა გავითვალისწინოთ, ზრდასრულებთან შედარებით, მათი შეწოვის უფრო დიდი ინტენსივობა. ამიტომაც, მაგალითად, გლუკოკორტიკოიდების ადგილობრივად დანიშვნის შემთხვევაში, ირჩევენ ყველაზე ნაკლებად ტოქსიკურ პრეპარატს. მრავალი ფხვნილის შემადგენლობაში შემავალი ბორის მჟავას შეწოვა შეიძლება მოხდეს კანიდან და გამოიწვიოს დიარეა, გააღრმავოს ოფლიანობა და კანის ზოგიერთი სხვა დაავადების მიმდინარეობა. ანილინის წარმოებულების შეწოვა (რომლებიც შედიან თეთრეულის საღებავების შემადგენლობაში) შეიძლება მოხდეს დაუზიანებელი კანის საფარველიდანაც კი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მეტჰემოგლობინემია.
განაწილება. სხვადასხვა ასაკის ბავშვებში სამკურნალო საშუალებების განაწილების სახესხვაობები დამოკიდებულია წყლის შედარებით შემცველობაზე (დღენაკლულში – სხეულის მასის 86%, დროული ახალშობილის შემთხვევაში – 75%, სიცოცხლის 1–ლი წლის ბოლოს – დაახლოებით 65%), ცილებთან და ქსოვილოვან რეცეპტორებთან სამკურნალო საშუალებების შეერთების უნარზე, სისხლმომარაგების მდგომარეობაზე, ჰისტოჰემატური ბარიერების განვლადობის უნარზე [მაგალითად ჰემატოენცეფალური ბარიერის განვლადობა მნიშვნელოვნადაა მომატებული უმეტესობა ლიპოფილური სამკურნალო საშუალებისთვის (მაგალითად ნარკოტიკული ანალგეტიკებისთვის, ადგილობრივი და ზოგადი ანესთეტიკებისთვის, სედაციური და საძილე პრეპარატებისთვის )]. ასე მაგალითად, ახალშობილის თავის ტვინში მორფინის კონცეტრაცია უფრო მაღალია, ვიდრე უფრო მოზრდილი ასაკის ბავშვების შემთხვევებში. აციდოზი, ჰიპოქსია და ჰიპოთერმია ასევე ხელს უწყობენ აღნიშნული სამკურნალო საშუალებების უფრო სწრაფ შეღწევას ცნს–ში, რის გამოც, ახალშობილებში, ანესთეზიოლოგიურ პრაქტიკაში მათი გამოყენება თითქმის არ ხდება, ხოლო 6 თვიდან 1 წლამდე ასაკის ბავშვებში ისინი გამოიყენება მცირე დოზებით
• აციდოზის დროს (რაც ძალიან დამახასიათებელია ავადმყოფი ბავშვებისთვის) არსებითად იცვლება სამკურნალო საშუალებების განაწილება: ქსოვილების მიერ მჟავე პროდუქტების ათვისება იზრდება, ტუტეების – მცირდება (pH-ის გავლენა სუსტი ელექტროლიტების იონიზაციის ხარისხზე). აცეტილსალიცილის მჟავას ტოქსიკური ეფექტები ბავშვებში უფრო ხშირია, ვიდრე უფროსებში, რამეთუ სისხლის pH-ის დაქვეითების დროს მცირდება სალიცილატების იონიზაციის ხარისხი, რაც იწვევს პლაცენტურ ბარიერებში მათი შეღწევადობის უნარის გაზრდას. შარდის pH-ის მომატების გამო იზრდება სალიცილატების თირკმლისმიერი კლირენსი.
• ახალშობილებში უჯრედგარეთა სითხის მოცულობა შეადგენს სხეულის მასის დაახლოებით 45%–ს (დღენაკლულებში – 50%–მდე), მაშინ როცა 4–6 თვის ასაკის ბავშვებში – 30%–ს, 1 წლის ასაკში – 25%–ს; აგრეთვე აღინიშნება მისი ინტენსიური სადღეღამისო ცვლა (ძუძუთა ბავშვში უჯრედგარეთა სითხის ცვლა შეადგენს 56%, უფროსი ასაკის ბავშვში – მხოლოდ – 14%). ეს ხელს უწყობს ჰიდროფილური სამკურნალო საშუალებების სწრაფ მოხვედრას უჯრედგარეთა სითხეში და, ასევე, მათ სწრაფ გამოყოფას. ამავე დროს, ახალშობილებში დაქვეითებულია ცხიმების რაოდენობაც: სხეულის მასის დაახლოებით 3% – დღენაკლულებში, ხოლო 12% – დროულ ახალშობილებში (შედარებისთვის ეს მაჩვენებელი 1 წლის ასაკის ბავშვებში შეადგენს 30%–ს, ხოლო ახალგაზრდა, ჯანმრთელ ადამიანებში – 18%–ს). იქიდან გამომდინარე, რომ უჯრედგარეთა სითხესა და ცხიმოვან დეპოს შორის სამკურნალო საშუალებების განაწილება ხორციელდება მათი ლიპო– და ჰიდროფილურობის გათვალისწინებით, სამკურნალო საშუალებების აღნიშნული თვისებები თამაშობენ წამყვან როლს პრეპარატების განაწილებაში. სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც კარგად იხსნებიან წყალში და უმნიშვნელოდ უერთდებიან ცილებს, ინტენსიურად ხვდებიან უჯრედგარეთა სითხეში და სისხლში მათი კონცეტრაცია კლებულობს. ამიტომაც, ზოგჯერ სამკურნალო საშუალებების (მაგალითად სულფანილამიდების, ბენზილპენიცილინის, ამოქსიცილინის) დოზირება მიზანშეწონილია განხორციელდეს უჯრედგარეთა სითხეზე, და არა სხეულის მთლიან მასაზე გაანგარიშებით. დეჰიდრატაციის ან შოკის დროს უჯრედგარეთა სითხის მოცულობა მცირდება, ხოლო წყალში ხსნადი პრეპარატის კონცეტრაცია სისხლის პლაზმაში მატულობს, რის გამოც იზრდება გვერდითი ეფექტების განვითარების ალბათობაც.
• მრავალი სამკურნალო საშუალების (დიგოქსინის, კრუნჩხვების საწინააღმდეგო, სედაციური საშუალებების, ტრანკვილიზატორების) განაწილების მოცულობა ბავშვებში უფრო მაღალია, ვიდრე უფროსებში. განაწილების მოცულობის სიდიდეს (T1/2–გან განსხვავებით) არ გააჩნია ასეთივე მკაფიო დამოკიდებულება ასაკთან, ამასთან, აღნიშნული მაჩვენებელი, T1/2– ზე სწრაფად, აღწევს უფროსი ასაკის ადამიანებისთვის დამახასიათებელ მაჩვენებელს.
სისხლის პლაზმის ცილებთან შეერთება. მოზრდილებთან შედარებით, ახალშობილებში სისხლის პლაზმის ცილებთან სამკურნალო საშუალებების შეერთება დაქვეითებულია (სწორედ ამიტომ მაღალია სამკურნალო საშუალებების თავისუფალი ფრაქციის კონცეტრაცია), რამეთუ მათში უფრო მცირე რაოდენობითაა სისხლის პლაზმის ცილები (კერძოდ ალბუმინები), არსებობს ხარისხობრივი განსხვავებები ცილების შემაკავშირებელ შესაძლებლობებში, აგრეთვე ადგილი აქვს თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების, ბილირუბინის და ჰორმონების (რომლებიც ორგანიზმში მოხვედრილნი არიან ჯერ კიდევ ჩანასახოვან პერიოდში), რომლებიც პლაზმის ცილებთან კავშირისთვის კონკურირებენ სამკურნალო საშუალებებთან, მაღალ კონცეტრაციებს. ალბუმინების შემცველობა, მათი შემაკავშირებელი უნარი, აგრეთვე ცილების საერთო რაოდენობა უფროსი ასაკის ნორმებს აღწევენ სიცოცხლის 1–ლი წლის ბოლოს. ცილებთან სამკურნალო საშუალებების შეერთების დარღვევა ხშირად აღინიშნება იმ ახალშობილებში და ბავშვებში, რომლებსაც აღენიშნებათ აციდოზი, ურემია, ნეფროზული სინდრომი, აგრეთვე საკვებთან ერთად ცილების არასაკმარისი რაოდენობით მიღების და ზოგიერთი სამკურნალო საშუალებით მოწამვლის დროს. თვითონ სამკურნალო საშუალებებსაც შეუძლიათ დაარღვიონ ცილებთან ენდოგენური ნივთიერებების შეკავშირება. ასე მაგალითად, სალიცილატები და სულფანილამიდური პრეპარატების უმეტესობა, აქტიურად უერთდებიან რა პლაზმის ალბუმინებს, მათგან გამოდევნიან ბილირუბინს. სისხლის პლაზმაში არაკონიუგირებული ბილირუბინის კონცეტრაციის მომატების გამო ვითარდება სიყვითლე. ბილირუბინი ადვილად გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერში (განსაკუთრებით აციდოზის, ჰიპოთერმიის, ჰიპოგლიკემიის ფონზე). პლაზმის ცილებთან ბილირუბინის კავშირზე ანალოგიურად მოქმედებენ K ვიტამინის წყალში ხსნადი წარმოებულები.
სამკურნალო საშუალებების მეტაბოლიზმი
• ახალშობილებში კონიუგაციის და ჟანგვითი რეაქციები საკმაოდ ინტენსიურად მიმდინარეობენ. ბავშვებში გლუკურონილტრანსფერაზას, ურიდინდიფოსფატდეჰიდროგენაზას და გლუკურონის მჟავას დაბალი კონცეტრაციის გამო შეიძლება განვითარდეს გლუკურონირების პროცესების დარღვევა. ასე მაგალითად, ქლორამფენიკოლმა, თერაპიულ დოზებში, შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული ტოქსიკური ეფექტების განვითარება, რაც დაკავშირებულია კონიუგაციის დარღვევასთან, აგრეთვე თირკმლებით არასაკმარისად გამოყოფასთან და, შესაბამისად, სისხლის პლაზმაში კონცეტრაციის მომატებასთან. კონიუგაციის პროცესები, აგრეთვე, შეიძლება დაარღვიონ ნალიდოქსოლის მჟავამ, სალიცილატებმა, ინდომეტაცინმა. ამავე დროს, პარაცეტამოლის გამოყოფის პროცესი თითქმის არ განსხვავდება ახალშობილებში და მოზრდილებში, რამეთუ ის, ძირითადად, განიცდის სულფატირებას. ჟანგვითი ჰიდროქსილირება, ახალშობილებში (განსაკუთრებით დღენაკლულებში), მიმდინარეობს ნელა, რის გამოც მკვეთრადაა დაქვეითებული ფენობარბიტალის, ლიდოკაინის, ფენიტოინის და დიაზეპამის ექსკრეცია. ასე მაგალითად, დიაზეპამის T1/2 მცირდება ასაკთან ერთად (38–120 საათი დღენაკლულებში, 22–46 სათი დროულ ახალშობილებში და 15–21 საათი 1–2 წლის ასაკის ბავშვებში). ფარმაკოკინეტიკის აღნიშნული თავისებურებებიდან გამომდინარე, მშობიარობის მოახლოებასთან ერთად, ორსულებისთვის დიაზეპამის დანიშვნის დროს ვლინდება აღნიშნული პრეპარატის და მისი მეტაბოლიტების მნიშვნელოვანი დაგროვება ახალშობილებში. ახალშობილებში აგრეთვე დაქვეითებულია ეთერული ჰიდროლიზის ინტენსივობა, რამეთუ ესთერაზების აქტივობა დამოკიდებულია ასაკზე. სწორედ ამით აიხსნება მშობიარობის ადგილობრივი ანესთეზიით გაუტკივარების მიზნით მისი გამოყენებისას განვითარებული სუნთქვის დათრგუნვა და ბრადიკარდია ახალშობილებში.
• ასაკით განპირობებული მეტაბოლიზმის ფიზიოლოგიური თავისებურებების გარდა, არსებობენ სხვა ფაქტორებიც, რომლებიც გავლენას ახდენენ სამკურნალო საშუალებების ბიოტრანსფორმაციის სიჩქარეზე ახალშობილებში. ზოგიერთი სამკურნალო საშუალების ხანგრძლივმა ზემოქმედებამ შეიძლება გამოიწვიოს ღვიძლის ფერმენტების ინდუქცია. მაგალითად, ახლშობილების ჰიპერბილირუბინემიის დროს ფენობარბიტალს იყენებენ გლუკურონილ ტრანსფერაზას აქტიურობის გაზრდის მიზნით. ნაჩვენებია, რომ მშობიარეებში და ახალშობილებში, დაბადებისთანავე, ფენობარბიტალის გამოყენება ამცირებს ჰიპერბილირუბინემიის განვითარების სიხშირეს მოგვიანებით ნეონატალურ პერიოდში, ზრდის დიაზეპამის, მისი მეტაბოლიტების და სალიცილატების გამოყოფის სიჩქარეს.
• სამკურნალო საშუალებების მეტაბოლიზმის სიჩქარე, აგრეთვე დამოკიდებულია სისხლის პლაზმის ცილებთან მათი შეერთების უნარზე, მაგალითად, ფენიტოინის შეერთების სუსტი უნარი განაპირობებს მისი მეტაბოლიზმის სიჩქარის მომატებას.
• ზოგიერთი დაავადება და პათოლოგიური მდგომარეობა დამატებით გავლენას ახდენს სამკურნალო საშუალებების ბიოტრანსორმაციაზე და, შესაბამისად, გავლენას ახდენს სიძლიერეზე ან ცვლის კიდევაც მათ ფარმაკოდინამიკურ ეფექტებს, რაც ართულებს ახალშობილების რაციონალურ ფარმაკოთერაპიას. უმეტესობა სამკურნალო საშუალების T1/2 ხანგრძლივდება ადრეული ბავშვობის პერიოდში, რაც განაპირობებს დოზის შემცირების აუცილებლობას ან ინტერვალების გაზრდას პრეპარატის ორგანიზმში შეყვანებს შორის. სამკურნალო საშუალებების T1/2–ის მაქსიმალური გახანგრძლივება აღინიშნება დღენაკლულ ახალშობილებში, შემდეგ ეს მაჩვენებელი თანდათანობით მცირდება და 1–2 თვის შემდეგ შეადგენს მოზრდილთა მაჩვენებლის 50%–ს.
გამოყოფა. ახალშობილებში თირკმლების გამომყოფი ფუნქცია არასაკმარისადაა განვითარებული (სხეულის ზედაპირის ერთეულზე გორგლოვანი ფილტრაციის მაჩვენებელი შეადგენს მოზრდილთა ანალოგიური მაჩვენებლის 30–40%–ს, ხოლო მილაკოვანი სეკრეციის – 17%–ს). მოზრდილებისთვის დამახასიათებელი გორგლოვანი ფილტრაციის დონე მიიღწევა დაბადებიდან რამდენიმე თვის შემდეგ, ხოლო მილაკების სეკრეტორული ფუნქცია – უფრო მოგვიანებით. ახალშობილებში, განსაკუთრებით დღენაკლულებში, არასაკმარისადაა განვითარებული მილაკოვანი სეკრეციის მექანიზმები, თანდათანობით ხორციელდება აქტიური ტუბულარული ტრანსპორტის მექანიზმების მომწიფება სუსტი ორგანული მჟავებისთვის და ფუძეებისთვის. არსებობს კავშირი ელექტროლიტების ექსკრეციასა და აღნიშნული პროცესის ჰორმონალური რეგულაციის პოსტნატალურ განვითარებას შორის. ახალშობილებში შარდის დაბალი კონცეტრაციის მიზეზად ითვლება არა ანტიდიურეზული ჰორმონის უკმარისობა, არამედ მისდამი რეცეპტორების დაბალი მგრძნობელობა.

ახალშობილების სისხლში ალდოსტერონის და რენინის მაღალი კონცეტრაცია – ეს არის კომპენსატორული რეაქცია აღნიშნული ჰორმონების მიმართ რეცეპტორების მგრძნობელობის დაქვეითებაზე. ნეონატალურ პერიოდში წყლის და ელექტროლიტების გამოყოფის თავისებურებები უნდა გავითვალისწინოთ ინფუზიური თერაპიის ჩატარებისას და დიურეტიკების გამოყენებისას. იზღუდება ელექტროლიტების გამოყენება, განსაკუთრებით ნატრიუმის ჰიდროკარბონატის, რამეთუ ახალშობილებში Na+ –ის ექსკრეცია დაქვეითებულია. რეკომენდირებულია თავიდან ავიცილოთ Na+ –ის ორგანიზმში შეყვანა სიცოცხლის პირველ 3 დღეში, ხოლო K+–ის შეყვანა დასაშვებია მხოლოდ თირკმლების ნორმალური ფუნქციონირების პირობებში. წყლისა და ელექტროლიტების შეკავების ტენდენციის გათვალისწინებით, ახალშობილებში ნაჩვენებია დიურეტიკების შეყვანა, განსაკუთრებით ინფუზიური თერაპიის ჩატარების დროს. თუმცა, იმის გათვალისწინებით, რომ ბოლომდე ჩამოუყალიბებელია თირკმლების სატრანსპორტო სისტემები და სამკურნალო საშუალებები არასაკმარისად აღწევენ თირკმლის მილაკებში, დიურეზული ეფექტის მისაღწევად საჭირო ხდება თიაზიდების დოზების გაზრდა მოზრდილების დოზებთან შედარებით. ფუროსემიდის და მარყუჟის სხვა დიურეტიკების ეფექტი კი დაკავშირებული არ არის მილაკების უჯრედებში პრეპარატის დაგროვებასთან. თუმცა უნდა გავითვალისწინოთ ისიც, რომ ფილტრაციის და მილაკოვანი ექსკრეციის დაქვეითების გამო ფუროსემიდის T1/2–ის სეკრეცია ახალშობილებში 8–ჯერ მეტია მოზრდილებთან შედარებით და შეადგენს 4–9 საათს (მოზრდილებში 30–70 წუთი). თირკმლების ფუნქციების მომწიფების სხვადასხვა ხარისხი – ეს არის დროულ და დღენაკლულ ახალშობილებში მრავალი ანტიბიოტიკის ფარმაკოკინეტიკის განსხვავებების მიზეზი.

 __________________________________________

გაფრთხილება!

საავტორო უფლებები. მასალა წარმოადგენს “ლალი დათეშიძის სამედიცინო ენციკლოპედიის” ნაწილს. საავტორო უფლებები დაცულია.

თემატურად მომიჯნავე სტატიები

ლიტერატურა
1. დათეშიძე ლალი, შენგელია არჩილ, შენგელია ვასილ. “ქართული სამედიცინო ენციკლოპედია”. თბილისი, 2005. “ტექინფორმის” დეპ. N: 1247. პროფ. თეიმურაზ ჩიგოგიძის რედაქციით.
2. დათეშიძე ლალი, შენგელია არჩილ, შენგელია ვასილ; “ქართული სამედიცინო ენციკლოპედია”. მეორე დეპო-გამოცემა. ჟურნალი “ექსპერიმენტული და კლინიკური მედიცინა”. N: 28. 2006. დეპ. პროფ. თეიმურაზ ჩიგოგიძის საერთო რედაქცით.

..