რენინ-ანგიოტენზინის სისტემაზე მოქმედი საშუალებები

პარაგრაფი ლალი დათეშიძის წიგნიდან  ,,კერძო ფარმაკოლოგია და კლინიკური ფარმაცია”

ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ანტაგონისტები ანუ ÀÒ1-რეცეპტორების ბლოკატორები – ანტიჰიპერტენზიული საშუალებების ერთ-ერთი ახალი ჯგუფია. იგი აერთიანებს სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც ახდენენ რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონული სისტემის (რაას) ფუნქციონირების მოდულირებას ანგიოტენზინურ რეცეპტორებთან ურთიერთქმედების მეშვეობით. რაას-ი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს არტერიული წნევის რეგულაციაში, არტერიული ჰიპერტენზიის და გულის ქრონიკული უკმარობის, აგრეთვე რიგი სხვა დაავადებების პათოგენეზში. ანგიოტენზინი ( angio– სისხლძარღვები და tensio – დაძაბულობა) – ეს არის პეპტიდი, რომელიც წარმოიქმნება ორგანიზმში ანგიოტენზინოგენიდან. თავის მხრივ, ანგიოტენზინოგენი წარმოადგენს ღვიძლში სინთეზირებულ სისხლის პლაზმის გლიკოპროტეიდს (ალფა2-გლობულინს). რენინის (თირკმელების იუქსტაგლომერულარულ აპარატში წარმოქმნილი ფერმენტის) ზეგავლენით პოლიპეპტიდი ანგიოტენზინოგენი, რომელსაც არა გააჩნია პრესორული აქტივობა, ჰიდროლიზდება და ქმნის ანგიოტენზინ I-ს – ბიოლოგიურად არააქტიურ დეკაპეპტიდს, რომელიც ადვილად ექვემდებარება შემდგომ გარდაქმნებს. ფილტვებში წარმოქმნილი ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ზემოქმედებით ანგიოტენზინ I გარდაიქმნება ოქტაპეპტიდში – ანგიოტენზინ II-ში, რომელიც მაღალაქტიური ენდოგენური პრესორული ნაერთია. ანგიოტენზინ II – რაას-ის ძირითადი ეფექტორული პეპტიდია. იგი ავლენს სისხლძარღვთა შემავიწროებელ ძლიერ მოქმედებას, მაღლა სწევს სისხძარღვთა საერთო პერიფერიულ წინააღმდეგობას, იწვევს არტერიული წნევის სწრაფ გაზრდას. გარდა ამისა, იგი ახდენს ალდოსტერონის სეკრეციის სტიმულირებას, ხოლო დიდი კონცენტრაციის შემთხვევაში – ზრდის ანტიდიურეზული ჰორმონის სეკრეციას (ნატრიუმისა და წყლის რეაბსორბციის გაზრდა, ჰიპერვოლემია) და იწვევს სიმპათიკურ აქტივაციას. ყველა ეს ეფექტი ხელს უწყობს ჰიპერტენზიის განვითარებას. ანგიოტენზინ II სწრაფად მეტაბოლიზდება (ნახევრად დაშლის პერიოდი – 12 წთ) ამინოპეპტიდაზა À-ს მონაწილეობით ანგიოტენზინ III-ის წარმოქმნით და შემდეგ ამინოპეპტიდაზა N-ის მონაწილეობით ანგიოტენზინ IV-ის წარმოქმნით, რომლებიც ხასიათდებიან ბიოლოგიური აქტივობით. ანგიოტენზინ III ახდენს თირკმელზედა ჯირკვლების მიერ ალდოსტერონის გამომუშავების სტიმულირებას, ხასიათდება ინოტროპული აქტივობით. ანგიოტენზინ IV, სავარაუდოდ, მონაწილეობს ჰემოსტაზის რეგულირებაში. ცნობილია, რომ სისტემური სისხლის მიმოქცევის რაას-ის გარდა, რომლის აქტივაციას მოსდევს ხანმოკლე ეფექტები (მათ შორის ვაზოკონსტრიქცია, არტერიული წნევის გაზრდა, ალდოსტერონის სეკრეცია), არსებობს სხვადასხვა ორგანოებსა და ქსოვილებში, მათ შორის გულში, თირკმელებში, ტვინში, სისხლძარღვებში ლოკალური (ქსოვილური) რაას. ქსოვილური რაას-ის გაზრდილი აქტივობა განაპირობებს ანგიოტენზინ II-ის ხანგრძლივ ეფექტებს, რომლებიც ვლინდებიან ორგანო-სამიზნეების სტრუქტურულ-ფუნქციონალურ ცვლილებებში და მივყავართ ისეთი პათოლოგიური პროცესების განვითარებასთან, როგორიცაა მიოკარდიუმის ჰიპერტროფია, მიოფიბიოზი, ტვინის სისხლძარღვების ათეროსკლეროზული დაზიანება, თირკმელების დაავადება და სხვა. ამჟამად ნაჩვენებია, რომ ანგიოტენზინ I-ის ანგიოტენზინ II-ში გარდაქმნის აგფ-დამოკიდებული გზის გარდა ადამიანის ორგანიზმში არსებობს ალტერნატიული გზებიც – ქიმაზების, კატეფსინ G-ს, ტონინის და სხვა სერინული პროტეაზების მონაწილეობით. ქიმაზები ანუ ქიმოტრიფსინმაგვარი პროტეაზები წარმოადგენენ გლიკოპროტეინებს მოლეკულური მასით 30000. ქიმაზებს აქვთ მაღალი სპეციფიკურობა ანგიოტენზინ I-ის მიმართ. სხვადასხვა ორგანოში და ქსოვილში გაბატონებულია ანგიოტენზინ II-ის წარმოქმნის ან აგფ-დამოკიდებული, ან ალტერნატიული გზა. კერძოდ, ადამიანის მიოკარდიუმის ქსოვილში აღმოჩენილია კარდიალური სერინპროტეაზა, მისი დნმ და რნმ. ამასთან ამ ფერმენტის უფრო მეტი რაოდენობა მოიძებნება მარცხენა პარკუჭის მიოკარდიუმში, სადაც ქიმაზური გზის წილად მოდის 80%-ზე მეტი. ანგიოტენზინ II-ის ქიმაზოდამოკიდებული წარმოქმნა ჭარბობს მიოკარდიულ ინტერსტიციაში, ადვენტიციაში და სისხლძაღვთა მედიაში, მაშინ როცა აგფ-დამოკიდებული – სისხლის პლაზმაში. ანგიოტენზინ II შეიძლება წარმოიქმნას უშუალოდ ანგიოტენზინოგენიდანაც პლაზმინოგენის ქსოვილური აქტივატორით, ტონინით, კატეფსინ G-თი კატალიზირებადი რეაქციების გზით. ითვლება, რომ ანგიოტენზინ II-ის წარმოქმნის ალტერნატიული გზების აქტივაცია დიდ როლს თამაშობს გულ-სისხლძარღვოვანი რემოდელირების პროცესებში. ანგიოტენზინ II-ის, ისევე როგორც სხვა ბიოლოგიურად აქტიური ანგიოტენზინების, ფიზიოლოგიური ეფექტები რეალიზდება უჯრედულ დონეზე სპეციფიკური ანგიოტენზინური რეცეპტორების მეშვეობით. დღეისთვის დადგენილია ანგიოტენზინური რეცეპტორების რამდენიმე ქვეტიპის არსებობა: AT1, AT2, AT3 , AT4 და სხვა. ადამიანის შემთხვევაში იდენტიფიცირებულია და უფრო სრულადაა შესწავლილი ანგიოტენზინ II-ის რეცეპტორების მემბრანბმული, G-ცილასთან დაკავშირებული ორი ქვეტიპი – AT1 და AT2. AT1-რეცეპტორები ლოკალიზდება სხვადასხვა ორგანოებში და ქსოვილებში, უპირატესად სისხლძარღვთა გლუვ მუსკულატურაში, გულში, ღვიძლში, თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქში, ფილტვებში, ტვინის ზოგიერთ უბანში. ანგიოტენზინ II-ის უმეტესი ფიზიოლოგიური ეფექტი, არახელსაყრელის ჩათვლით, ვლინდება AT1-რეცეპტორის მეშვეობით:
– არტერიული ვაზოკონსტრიქცია, მათ შორის თირკმლის გორგლების არტერიოლების ვაზოკონსტრიქცია (განსაკუთრებით გამომყვანების), თირკმლის გორგლებში ჰიდრავლიკური წნევის აწევა;
– თირკმლის პროქსიმალურ მილაკებში ნატრიუმის რეაბსორბციის გაძლიერება;
– თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქით ალდოსტერონის სეკრეცია;
– ვაზოპრესინის, ენდოთელინ 1-ის სეკრეცია;
– რენინის გამოთავისუფლება;
– სიმპათიკური ნერვული დაბოლოებებიდან ნორადრენალინის გამოთავისუფლების გაძლიერება, სიმპათიკო-ადრენალინური სისტემის აქტივაცია;
– სისხლძარღვთა გლუვკუნთოვანი უჯრედების პროლიფერაცია, ინტიმის ჰიპერპლაზია, კარდიომიოციტების ჰიპერტროფია, სისხლძარღვების და გულის რემოდელირების პროცესების სტიმულაცია.
რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონული სისტემის ჭარბი აქტივაციის ფონზე მიმდინარე არტერიული ჰიპერტენზიის დროს AT1-რეცეპტორებით გაშუამავლებული ეფექტები პირდაპირ ან არაპირდაპირ უწყობენ ხელს არტერიული წნევის გაზრდას. გარდა ამისა, ამ რეცეპტორების სტიმულაციას მოსდევს ანგიოტენზინ II-ის მავნე ზემოქმედება გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე, მიოკარდიუმის ჰიპერტროფიის, არტერიათა კედლების გასქელების და სხვათა ჩათვლით. AT2-რეცეპტორებით გაშუამავლებული ანგიოტენზინ II-ის ეფექტები აღმოჩენილი იყო მხოლოდ ბოლო წლებში. AT2-რეცეპტორების დიდი რაოდენიბა აღმოჩენილია ნაყოფის ქსოვილებში (მათ შორის ტვინშიც). პოსტნატალურ პერიოდში AT2-რეცეპტორების რაოდენობა ადამიანის ქსოვილებში მცირდება. ექსპერიმენტული გამოკვლევები, კერძოდ თაგვებზე, რომლებსაც დარღვეული ჰქონდათ AT2-რეცეპტორების მაკოდირებელი გენი, საშუალებას იძლევა ვივარაუდოთ მათი მონაწილეობა ზრდის და მომწიფების პროცესებში, უჯრედების პროლიფერაციის და დიფერენცირების, ემბრიონალური ქსოვილების განვითარებისა და ქცევის ფორმირების პროცესში. AT2-რეცეპტორები აღმოჩენილია გულში, სისხლძარღვებში, თირკმელზედა ჯირკვლებში, თირკმელებში, ტვინის ზოგიერთ უბნებზე, რეპროდუქციულ ორგანოებში, მათ შორის საშვილოსნოში, საკვერცხეების ატრეზირებულ ფოლიკულებში, აგრეთვე კანის იარებში. ნაჩვენებია, რომ AT2-რეცეპტორების რაოდენობა შეიძლება გაიზარდოს ქსოვილების (მათ შორის სისხლძარღვების) დაზიანებისას, მიოკარდიუმის ინფარქტის, გულის უკმარობის დროს. ვარაუდობენ, რომ ეს რეცეპტორები შეიძლება ჩათრეულ იქნენ ქსოვილების რეგენერაციის და უჯრედების პროგრამირებული კვდომის (აპოპტოზი) პროცესებში. ბოლო წლების გამოკვლევები უჩვენებენ, რომ ანგიოტენზინ II-ის AT2-რეცეპტორებით გაშუამავლებული კარდიოვასკულარული ეფექტები საპირისპიროა AT1-რეცეპტორების აგზნებით განპირობებული ეფექტებისა და შედარებით სუსტადაა გამოხატული. AT2-რეცეპტორების სტიმულაციას თან სდევს ვაზოდილატაცია, უჯრედების ზრდის ინჰიბირება, მათ შორის უჯრედების (სისხლძარღვთა კედლის ენდოთელიალური და გლუვკუნთოვანი უჯრედების, ფიბრობლასტების და სხვა) პროლიფერაციის დათრგუნვა, კარდიომიოციტების ჰიპერტროფიის დამუხრუჭება. ანგიოტენზინ II-ის რეცეპტორების მეორე ტიპის (AT2) ფიზიოლოგიური როლი ადამიანის ორგანიზმში და მათი კავშირი კარდიოვასკულარულ ჰომეოსტაზთან ჯერ კიდევ ბოლომდე არ არის გარკვეული. სინთეზირებულია AT2-რეცეპტორების მაღალსელექტიური ანტაგონისტები (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), რომლებიც გამოიყენება რაას-ის ექსპერიმენტულ კვლევებში. სხვა ანგიოტენზიური რეცეპტორები და მათი როლი ადამიანის და ცხოველების ორგანიზმში ცუდადაა შესწავლილი.
ვირთხების მეზანგიუმის უჯრედული კულტურიდან გამოყოფილია AT1-რეცეპტორების ქვეტიპები AT1a და AT1b, რომლებიც განსხვავდებიან აფინობით ანგიოტენზინ II-ის პეპტიდური აგონისტების მიმართ (ადამიანისთვის ეს ქვეტიპები აღმოჩენილი არაა). ვირთხების პლაცენტიდან გამოყოფილია რეცეპტორების AT1c ქვეტიპი, რომლის ფიზიოლოგიური როლი საბოლოოდ ახსნილი არ არის. ანგიონტენზინის მიმართ თვისობის მქონე AT3-რეცეპტორები აღმოჩენილია ნეირონების მემბრანებზე, მათი ფუნქცია უცნობია. AT4-რეცეპტორები ნაპოვნია ენდოთელიურ უჯრედებზე. ამ რეცეპტორებთან ურთიერთქმედებით ანგიოტენზინ IV ახდენს ენდოთელიუმიდან 1 ტიპის პლაზმინოგენის აქტივატორის ინჰიბიტორის გამოთავისუფლების სტიმულირებას. AT4-რეცეპტორები აღმოჩენილია აგრეთვე ნეირონების მემბრანებზე, მათ შორის ჰიპოთალამუსში, სავარაუდოდ ტვინში ისინი შემეცნებითი ფუნქციების შუამავლების როლს ასრულებენ. ანგიოტენზინ IV-ის გარდა AT4-რეცეპტორების მიმართ ტროპულობით ხასიათდება აგრეთვე ანგიოტენზინ III. რაას-ის მრავალწლიანმა გამოკვლევებმა არა მარტო გამოავლინა ამ სისტემის დიდი მნიშვნელობა ჰომეოსტაზის რეგულაციაში, გულ-სისხლძარღვოვანი პათოლოგიის განვითარებაში, ორგანო-სამიზნეების ფუნქციებზე გავლენაში, რომელთა შორის ყველაზე მნიშვნელივანია გული, სისხლძარღვები, თირკმელები და ტვინი, არამედ მიგვიყვანა სამკურნალო საშუალებების შექმნასთან, რომლებიც მიზანმიმართულად მოქმედებენ რაას-ის ცალკეულ რგოლებზე.

გაფრთხილება!

საავტორო უფლებები
მასალა წარმოადგენს “ლალი დათეშიძის სამედიცინო ენციკლოპედიის” ნაწილს. საავტორო უფლებები დაცულია.

თემატურად მომიჯნავე სტატიები

ლიტერატურა
1. დათეშიძე ლალი, შენგელია არჩილ, შენგელია ვასილ. “ქართული სამედიცინო ენციკლოპედია”. თბილისი, 2005. “ტექინფორმის” დეპ. N: 1247. პროფ. თეიმურაზ ჩიგოგიძის რედაქციით.
2. დათეშიძე ლალი, შენგელია არჩილ, შენგელია ვასილ; “ქართული სამედიცინო ენციკლოპედია”. მეორე დეპო-გამოცემა. ჟურნალი “ექსპერიმენტული და კლინიკური მედიცინა”. N: 28. 2006. დეპ. პროფ. თეიმურაზ ჩიგოგიძის საერთო რედაქცით.

ბმულები: 1. ლალი დათეშიძის საავტორო ფარმაცევტული სკოლა 2. სამედიცინო ლიტერატურა 3. სამონასტრო ბაღები