მაალკილირებელი საშუალებები

პარაგრაფი ლალი დათეშიძის წიგნიდან  ,,კერძო ფარმაკოლოგია და კლინიკური ფარმაცია”. 2001 წ.

სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებათა შორის ერთ-ერთი ყველაზე უძველესია ბის-(ბეტა-ქლორეთილ) ამინის წარმოებულები. თავის დროზე ამ ნაერთების გამოყენების მიზეზი გახდა XX ს-ის 40-იან წლებში მეორე მსოფლიო ომის დროს მიღებული მონაცემები, როდესაც დაწვრილებით შეისწავლებოდა ორგანიზმზე საომარი მომწამვლელი ნივთიერებების გავლენა, როგორიც იყო იპრიტი (ბის-ბეტა-ქლორეთილსულფიდი) და აზოტოვანი იპრიტი (ტრიქლორეთილამინი). ჯერ კიდევ 1919 წელს დადგენილი იყო, რომ აზოტოვანი იპრიტი იწვევს გამოხატულ ლეიკოპენიას და ძვლის ტვინის აპლაზიას. თაგვებში ლინფოსარკომიან თაგვებზე ჩატარებულმა ექსპერიმენტებმა  აჩვენა, რომ აზოტოვანი იპრიტი ლიმფოიდურ ქსოვილებზე ახდენს სპეციფიკურ ციტოტოქსიურ გავლენას და ავლენს სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობას. 1942წ.-ს დაიწყო ტრიქლორეთილამინის კლინიკური გამოკვლევები, რაც სიმსივნეთა ქიმიოთერაპიის თანამედროვე ერის დასაწყისი გახდა. ამჟამად სამედიცინო პრაქტიკაში გამოიყენება ბის-(ბეტა-ქლორეთილ) ამინის ნაკლებად ტოქსიური წარმოებულები (სარკოლიზინი, ქლორამბუცილი, ციკლოფოსფამიდი, ემბიქინი და სხვა). ბის-(ბეტა-ქლორეთილ)ამინების შემდეგ მიღებულ იქნა სხვა ქიმიური ჯგუფების ციტოსტატიკური მაალკილირებელი ნაერთები: ეთილენამინები და ეთილენდიამინები (თიოფოსფამიდი), ალკილირებული სულფონატები, მეთანსულფონმჟავას წარმოებულები (ბუსულფანი), ტრიაზენები, პლატინის, ნიტროზოშარდოვანას პრეპარატები (ლომუსტინი, კარმუსტინი, ფოტემიუსტინი, ნიტროზომეთილშარდოვანა) და სხვა.
მაალკილირებელი ნივთიერებების მოქმედების მექნიზმის საფუძველია ნეიტრალურ ან ტუტე ხსნარებში მაღალრეაქციული მეოთხეული ამონიუმის (ან მათი მსგავსი) კათიონების წარმოქმნა, რომლებიც კოვალენტურ ბმებს ქმნიან ნუკლეოფილურ ნაერთებთან, მათ შორის ისეთ ბიოლოგიურად მნიშვნელოვან ჯგუფებთან, როგორიცაა ფოსფატური, ამინური, სულფჰიდრილური, იმიდაზოლური და სხვა. მაალკილირებელი საშუალებების ციტოტოქსიური მოქმედება განპირობებულია, პირველ რიგში, დეზოქსირიბონუკლეინმჟავას სტრუტურული ელემენტების (პურინების, პირიმიდინების) და რიბონუკლეინმჟავას სტრუქტურული ელემენტების (ნაკლები ხარისხით) ალკილირებით, რის შედეგად ირღვევა დნმ-ისა და რნმ-ის ძაფების სტაბილურობა, სიბლანტე, მთლიანობა, უჯრედების ცხოველმოქმედება, ბლოკირდება სხვადასხვა ჯგუფების მონაწილეობა მეტაბოლურ რეაქციებში, ირღვევა უჯრედების მიტოზური დაყოფა და რეპლიკაცია. უჯრედები მაალკილირებელი ნაერთების ზემოქმედებით ჩერდებიან G1 ფაზაში და არ შედიან S-ფაზაში. ამ ნივთიერებებისადმი მაღალი მგრძნობიარობით ხასიათდებიან ჰიპერპლაზირებული (სიმსივნის) ქსოვილის და ლიმფოიდური ქსოვილის უჯრედების ბირთვები. ქლორეთილამინების დიდი ნაწილი გამოიყენება ჰემობლასტოზების დროს (ლიმფოგრანულემატოზი, ლიმფო- და რეტიკულოსარკომა, ქრონიკული ლეიკემია). ამ ჯგუფის ერთ-ერთ პირველ პრეპარატს წარმოადგენს სარკოლიზინი, რომელიც გასული საუკუნის 60-იან წლებში აქტიურად გამოიყენებოდა მეტასტაზური სემინომის, იუნგის სარკომის, მიელომური დაავადების, ლიმფო- და რეტიკულოსარკომების დროს. ამჟამად ქლორეთილამინების ჯგუფიდან ყველაზე ფართოდ გამოიყენება ციკლოფოსფამიდი და იფოსფამიდი. ამ სამკურნალო საშუალებებმა გამოყენება ჰპოვეს სხვადასხვა სოლიდური ახალწარმონაქმნების მკურნალობაში – საკვერცხის, სარძევე ჯირკვლის კიბო, რბილი ქსოვილების სარკომები, ფილტვის წვრილუჯრადოვანი კიბო. ციკლოფოსფამიდი გამოიყენება აგრეთვე ჰემობლასტოზების – მწვავე ლიმფოლეიკოზის, მრავლობითი მიელომის დროს.
ეთილენიმინები (თიოტეპა, დიპინი, ბენზოტეფი, იმიფოსი და სხვა) მოქმედების მექანიზმით ახლოს არიან ბის-(ბეტა-ქლორეთილ)ამინთან. ისინი აბლოკირებენ უჯრედების მიტოზურ დაყოფას, ქმნიან განივ ბმებს დეზოქსირიბონუკლეინმჟავას ჯაჭვებს შორის, რაც წინააღმდეგობას უწევს მის რეპლიკაციას. ახალი სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების გამოჩენასთან დაკავშირებით,  ამ სამკურნალო საშუალებების გამოყენების სფერო რამდენადმე შემცირდა. კლინიკური პრაქტიკიდან უკვე ამოღებულია ამ ჯგუფის ცალკეული პრეპარატები – თიოდიპინი და დიიოდბენზოტეფი. ეთილენიმინის წარმოებულებიდან ამჟამად ძირითადად გამოიყენება თიოტეპა (საკვერცხეების, სარძევე ჯირკვლის კიბო, სიმსივნური სეროზიტები). პლატინის წარმოებულების (კარბოპლატინის, ცისპლატინის) სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედების მექანიზმი დაკავშირებულია დეზოქსირიბონუკლეინის მჟავას ძაფების ბიფუნქციონალური ალკილირების უნართან, რაც იწვევს  ნუკლეინმჟავების ბიოსინთეზის ხანგრძლივ დათრგუნვას და უჯრედების კვდომას.
პლატინის წარმოებულებს არ ახასიათებთ უჯრედული ციკლის მიმართ შერჩევითობა, მოქმედებენ G0 ფაზაში, პირველ ეტაპზე ამუხრუჭებენ დნმ-ის, რნმ-ისს და ცილების სინთეზს, ხოლო მეორე ეტაპზე წარმოიქმნება მეტაბოლური პროდუქტები, რომლებიც მოქმედებენ მხოლოდ დეზოქსირიბონუკლეინმჟავას სინთეზზე. გასული საუკუნის 70-იან წლებში პლატინის წარმოებულების გამოჩენამ მნიშვნელოვნად შეცვალა ავთვისებიანი ახალწარმონაქმნების ქიმიოთერაპიის შესაძლებლობების შესახებ წარმოდგენა. ციტოტოქსიკური აქტივობის ფართო სპექტრით ხასიათდებიან ასევე ნიტროზოშარდოვანას წარმოებულების ჯგუფის სამკურნალო საშუალებები. სიმსივნის საწინააღმდეგო (ციკლო- და ფაზოარასპეციფიკური) ეფექტი განპირობებულია დნმ-ის, რნმ-ის, ცილების ნუკლეოფილურ ცენტრებზე ალკილის ჯგუფების გადატანით და მათი მოლეკულების ალკილირებით, რაც იწვევს სიმსივნის უჯრედის კვდომას. მოცემული ჯგუფის პრეპარატების განმასხვავებელი ნიშანია ჰემატოენცეფალურ ბარიერში მათი შეღწევის უნარი, ქლორეთილამინების და ეთილენიმინების ჯვარედინი რეზისტენტობის არარსებობა. ისინი ეფექტურნი არიან თავისა და ზურგის ტვინის პირველადი და მეტასტაზური სიმსივნეების დროს.
მეთანსულფონმჟავას წარმოებულები (ბუსულფანი და სხვა), რომლებიც გამოიყენებიან ქრონიკული მიელოლეიკოზის გამწვავებისას, განიცდიან შიდამოლეკულურ ციკლიზაციას ეთილენიმინის იონის წარმოქმნით, რომელსაც შეუძლია უჯრედულ სტრუქტურებზე პირდაპირ ან კარბოკათიონის წარმოქმნის გზით ალკილის ჯგუფის გადატანა. მოქმედებენ კიბოს უჯრედების უჯრედული ციკლის ფაზების სინქრონიზაციით G1 ფაზის პირველ ნახევარში, S და G2 ფაზების დასაწყისში და ბოლოს. ბუსულფანის მაღალრეაქციული ჯგუფები ქმნიან მდგრად კოვალენტურ ბმებს დნმმ-ისა და რნმ-ის ნუკლეოფილურ ცენტრებთან. ამ დროს ხდება დეზოქსირიბონუკლეინმჟავას ხვიებისა და სპირალების შეკერვა, იკარგება მისი რეპლიკაციის შესაძლებლობა, ხდება ჯაჭვების გახლეჩა, ჩნდება მიტოზური ბლოკები, ხშირდება მუტაციები. სიმსივნეებზე სპეციფიკურ დამამუხრუჭებელ ზემოქმედებასთან ერთად მაალკილირებელი საშუალებები, ისევე როგორც სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებები, გავლენას ახდენენ ორგანიზმის სხვა ქსოვილებზე და სისტემებზეც, რაც განაპირობებს მათ გვერდით ეფექტებს. ერთ-ერთ ძირითად გვერდით ეფექტს წარმოადგენს სისხლწარმომქმნელი ქსოვილების უჯრედული ბირთვების ნუკლეოპროტეიდებთან ურთიერთქმედების შედეგად სისხლის წარმოქმნაზე. დამთრგუნველი ზემოქმედება. ვითარდება ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ანემია, რაც ითხოვს სპეციალურ ყურადღებას და პრეპარატების დოზების და მიღების რეჟიმის ზუსტ რეგულირებას. სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების ეფექტურობის და ამტანიანობის გაზრდის მიზნით გამოიყენება დამატებითი სამკურნალო საშუალებები. კერძოდ, სისხლწარმოქმნის სტიმულირებისათვის იყენებენ ციტოკინებს – გრანულოციტარულ-მაკროფაგურ და გრანულოციტარულ კოლონიემასტიმულირებელ ფაქტორებს (ფილგრასტიმი, მოლგრამოსტიმი), და აგრეთვე, სხვადასხვა ინტერლეიკინებს და ერითროპოეტინს. გასათვალისწინებელია, რომ ჰემოპოეზის დათრგუნვა ძლიერდება მკურნალობის კომბინირებული სქემების – რამდენიმე სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატის, სხივური თერაპიის და სხვათა – გამოყენებით. ქლორეთილამინების, პლატინის წარმოებულების გამოყენებისას ხშირად შეინიშნება გულისრევა, ღებინება, მადის დაკარგვა, დიარეა. ამ ეფექტების კუპირებისათვის იყენებენ სეროტონინური 5-HT3-რეცეპტორების ანტაგონისტებს და დოფამინური D2-რეცეპტორების ბლოკატორებს. კანზე და ლორწოვან გარსზე მოხვედრისას შესაძლებელია, ადგილი ჰქონდეს გამაღიზიანებელ მოქმედებას და აბსცესების განვითარებას, ხსნარების შეყვანისას შესაძლებელია კანქვეშა ქსოვილების ნეკროტიზაცია. სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების ერთ-ერთ დამახასიათებელ თავისებურებას წარმოადგენს მათი იმუნოდეპრესული მოქმედება, რომელსაც შეუძლია ორგანიზმის დამცავი ძალების შესუსტება და ინფექციური გართულებების განვითარება. იმუნიტეტის დაქვეითებით გამოწვეული ინფექციების განვითარების თავიდან ასაცილებლად შეიძლება ანტიბიოტიკების გამოყენება. უნდა აღინიშნოს, რომ მაალკილირებელი საშუალებების, ისევე, როგორც სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო სხვა პრეპარატების გამოყენება უნდა ხდებოდეს მხოლოდ ექიმი-ონკოლოგის დანიშნულებით და სპეციალიზებულ სამკურნალო დაწესებულებაში. დაავადების თავისებურებებიდან, მისი მიმდინარეობიდან, ეფექტურობიდან და გამოყენებული სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების ამტანიანობიდან გამომდინარე შესაძლებელია შეიცვალოს მათი გამოყენების სქემა, დოზები, სხვა პრეპარატებთან შეთავსება.

გაფრთხილება!

საავტორო უფლებები
მასალა წარმოადგენს “ლალი დათეშიძის სამედიცინო ენციკლოპედიის” ნაწილს. საავტორო უფლებები დაცულია.

თემატურად მომიჯნავე სტატიები

ლიტერატურა
1. დათეშიძე ლალი, შენგელია არჩილ, შენგელია ვასილ. “ქართული სამედიცინო ენციკლოპედია”. თბილისი, 2005. “ტექინფორმის” დეპ. N: 1247. პროფ. თეიმურაზ ჩიგოგიძის რედაქციით.
2. დათეშიძე ლალი, შენგელია არჩილ, შენგელია ვასილ; “ქართული სამედიცინო ენციკლოპედია”. მეორე დეპო-გამოცემა. ჟურნალი “ექსპერიმენტული და კლინიკური მედიცინა”. N: 28. 2006. დეპ. პროფ. თეიმურაზ ჩიგოგიძის საერთო რედაქცით.

ბმულები: 1. ლალი დათეშიძის საავტორო ფარმაცევტული სკოლა 2. სამედიცინო ლიტერატურა 3. სამონასტრო ბაღები