მცენარეული წარმოშობის სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებები

პარაგრაფი ლალი დათეშიძის წიგნიდან  ,,კერძო ფარმაკოლოგია და კლინიკური ფარმაცია”. 2001 წ.

ამ ჯგუფის ძირითადი საშუალებებია ვინბლასტინი, ვინკრისტინი, ვინორელბინი, დოცეტაქსელი, ირინოტეკანი, პაკლიტაქსელი, ტენიპოზიდი, ტოპოტეკანი, ეტოპოზიდი და სხვა. .ხარკევიჩის კლასიფიკაციის თანახმად მცენარეული წარმოშობის სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებები შეიძლება იყოს წარმოდგენილი შემდეგი ჯგუფებით:
1. გველის სუროს ალკალოიდები – ვინბლასტინი, ვინკრისტინი.
2. ურთხელის ალკალოიდები (ტაქსანები) – პაკლიტაქსელი, დოცეტაქსელი.
3. პოდოფილოტოქსინები, რომლებიც გამოიყოფა  პოდოფილუსისაგან – ეტოპოზიდი, ტენიპოზიდი.
4. უცუნას ალკალოიდები – დემეკოლცინი (კოლხამინი), კოლხიცინი.
ალკალოიდების უმრავლესობა წარმოადგენს ფაზოსპეციფიკურ სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებას, ანუ ეფექტურია უჯრედული ციკლის გარკვეულ ფაზებში. მოქმედების მოდების წერტილის მიხედვით ალკალოიდები შეიძლება დაიყოს ორ ჯგუფად:
– უჯრედის მიკრომილაკებზე მოქმედი (კოლხიცინი, ვინკაალკალოიდები, ტაქსანები);
– ტოპოიზომერაზების ინჰიბიტორები (ეტოპოზიდი, ტენიპოზიდი, ირინოტეკანი, ტოპოტეკანი).
გველის სუროს ალკალოიდები  სტრუქტურულად მსგავსი ნივთიერებებია, რომელთა ქიმიურ სტრუქტურაში ორი პოლიციკლური ერთეულია – ვინდოლინი და კატარანტინი. ამ ალკალოიდებს მიეკუთვნებიან ვინბლასტინი და ვინკრისტინი. ასევე,  გამოყოფილია ალკალოიდები ვინდეზინი და ვინორელბინი, რომლებიც ვინბლასტინის ნახევრად სინთეზური წარმოებულებია. ვინორელბინი სტრუქტურით გველის სუროს სხვა ალკალოიდებისაგან განსხვავდება კატარანტინის 8-წევრიანი ბირთვის არსებობით (9-წევრიანის მაგივრად). ამ ალკალოიდების სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება განპირობებულია უჯრედული ციკლის M-ფაზაში (მეტაფაზა) ზეგავლენით. მიტოზის ნორმალური (სწორი) მსვლელობისას პროფაზის სტადიაში იწყება აქრომატინური თითისტარის ფორმირება, რომელიც სრულდება მეტაფაზის სტადიაზე. უჯრედის დაყოფის ბოლოსთვის თითისტარი იშლება (მიტოზური თითისტარი წარმოიქმნება ეუკარიოტული უჯრედის ყოველი დაყოფისას და არეგულირებს ქრომოსომების ორიენტაციას და განაწილებას ორ შვილობილ უჯრედში). დაყოფის თითისტარის ბოჭკოების (მიკრომილაკების) აგებაში მონაწილეობას იღებს ციტოპლაზმური გლობულარული ცილა –ტუბულინი. ტუბულინი წარმოადგენს დიმერულ ცილას, რომელიც შედგება ორი მსგავსი, მაგრამ არაიდენტური ქვეერთეულისაგან – ალფა-ტუბულინი და ბეტა-ტუბულინი. ორივე ქვეერთეულს აქვს დაახლოებით 50 êÄ-ს (53 êÄ და 55 êÄ) ტოლი მოლეკულური მასა და ერთმანეთისაგან განსხვავდებიან იზოელექტრული წერტილით. გარკვეულ პირობებში უჯრედის მოთხოვნილებიდან გამომდინარე, ტუბულინის დიმერები პოლიმერიზდებიან და წარმოქმნიან ხაზობრივ ჯაჭვებს, რომლებიც შედგებიან ალფა-ტუბულინისა და ბეტა-ტუბულინის მონაცვლე მოლეკულებისაგან (პროტოფილამენტები), და რომლებისგანაც ხდება მიკრომილაკების ფორმირება. უჯრედის დაყოფის პერიოდში მიკრომილაკები შეადგენენ მიტოზური აპარატის მიტოზური თითისტარის საფუძველს და აგრეთვე წარმოადგენენ უჯრედის ციტოჩონჩხის მნიშვნელოვან კომპონენტს. ისინი აუცილებელია მრავალი უჯრედული ფუნქციის განსახორციელებლად ინტერფაზაში, მათ შორის, უჯრედების სივრცული ფორმის შესანარჩუნებლად, ორგანელების შიდაუჯრედული ტრანსპორტისათვის. ნეირონებში მიკრომილაკების კონები მონაწილეობენ ნერვული იმპულსების გადაცემაში.
ყოველი მიკრომილაკი – ეს არის ცილინდრი, რომლის გარე დიამეტრია დაახლოებით 24 ნმ და შიდა არხის დიამეტრი 15 ნმ, მიკრომილაკის სიგრძე – რამდენიმე მიკრონი. კედლები აგებულია 13 პროტოფილამენტისაგან, რომლებიც განლაგებულია ცენტრალური ღრუს გარშემო სპირალის სახით. მიკრომილაკები წარმოადგენენ დინამიკურ პოლარულ სტრუქტურებს (+) და (–) ბოლოებით. ტუბულინის როგორც პოლარიზაცია, ასევე დეპოლიმერიზაცია ხდება მიკრომილაკების ბოლოებში, ამასთან, ყველაზე დიდი ცვლილებები ხდება (+) ბოლოზე.
გველის სუროს ალკალოიდების ანტიმიტოზური მოქმედება განპირობებულია უპირატესად მიკრომილაკებზე მოქმედებით. მიკრომილაკების ტუბულინის მოლეკულებთან შეკავშირებით (გამოხატული მსგავსების წყალობით) ისინი ხელს უშლიან ამ ცილის პოლიმერიზაციას, ამუხრუჭებენ გაყოფის თითისტარის წარმოქმნას (მიკრომილაკების აწყობას) და აჩერებენ მიტოზს მეტაფაზის სტადიაზე. გველის სუროს ლკალოიდებს შეუძლიათ აგრეთვე ამინომჟავების, ციკლური ამფ-ის, გლუტატიონის მეტაბოლიზმის, კალმოდულინდამოკიდებული Ca2+ – ტრანსპორტული ატფ-აზას აქტივობის, უჯრედული სუნთქვის, ნუკლეინმჟავების და ლიპიდების ბიოსინთეზის შეცვლა. ითვლება, რომ გველის სუროს სხვადასხვა ალკალოიდების მოქმედების მექანიზმში რამდენადმე განსხვავებაა, რაც შესაძლოა გამოწვეული იყოს მათი ქიმიური სტრუქტურების სხვაობით, ტუბულინის მოლეკულის სხვადასხვა უბნებთან ურთიერთქმედებით და მიკრომილაკებთან ასოცირებულ ცილებთან სხვადასხვაგვარი ურთიერთქმედებით. ამ ცილებს შეუძლიათ მიკროტუბულების ტუბულინთან ალკალოიდების ურთიერთქმედების ხასიათის შეცვლა, რაც ამის შედეგად ასევე, განსაზღვრავს სხვადასხვა ალკალოიდების მოქმედების ზოგიერთ ნიუანსს. კერძოდ,, in vitro პირობებში ვინბლასტინი, ვინკრისტინი და ვინორელბინი ხასიათდებიან დაახლოებით მსგავსი აქტივობით მიკროტუბულებში ტუბულინის აწყობის აქტივობის თვალსაზრისით, მაგრამ ვინორელბინი არ ახდენს სპეციფიკურ მოქმედებას სპირალების წარმოქმნის ინდუქციის თვალსაზრისით. ნეირონების განვითარების ადრეულ სტადიაზე თაგვების ემბრიონების მიტოზური თითისტარის მიკრომილაკებზე და აქსონების მიკრომილაკებზე ვინბლასტინის, ვინკრისტინის და ვინორელბინის მოქმედების შედარებითი ექსპერიმენტული შესწავლისას ნაჩვენები იყო, რომ ვინორელბინი უფრო შერჩევითად მოქმედებს მიტოზური თითისტარის მიკრომილაკებზე.
გველის სუროს ბუნებრივ ლკალოიდებს (ვინკრისტინს, ვინბლასტინს) იყენებენ სწრაფად პროლიფერირებადი ახალწარმონაქმნების სამკურნალოდ. ერთ-ერთ ფართოდ გამოყენებად ვინკაალკალოიდს – ვინკრისტინს იყენებენ ძირითადად მწვავე ლეიკოზის, ლიმფოგრანუ-ლემატოზის და სხვა სიმსივნური დაავადებების კომბინირებულ ქიმიოთერაპიაში (შეჰყავთ ვენაში კვირაში ერთხელ). ვინკრისტინის ნეიროტოქსიური ქმედება შეიძლება გამოვლინდეს ნერვულ-კუნთოვანი გადაცემის დარღვევით, ნევროლოგიური გართულებებით, მათ შორის პარესტეზიით, მოძრაობის დარღვევებით, მყესური რეფლექსების გამოვარდნით, შესაძლებელია ნაწლავის პარეზი ყაბზობის განვითარებით პარალიზურ ილეუსამდეც კი და ა.შ..
ვინკრისტინისაგან განსხვავებით გველის სუროს სხვა ალკალოიდი – ვინბლასტინი ნაკლებად ნეიროტოქსიკური სამკურნალო საშუალებაა, მაგრამ იწვევს მიელოსუპრესიას, აქვს გამოკვეთილი გამაღიზიანებელი ეფექტი ფლებიტის, ექსტრავაზალური მოხვედრისას ნეკროზის განვითარების საშიშროებით. ისევე როგორც ვინკრისტინი, ვინბლასტინიც გამოიყენება რიგი სიმსივნური დაავადებების კომპლექსურ თერაპიაში, ხოჯკინის დაავადების, ლიმფო- და რეტიკულოსარკომის ჩათვლით.
Liliaceae ოჯახის წარმომადგენლის – უცუნას (Colchicum Speciosum Stev.) ალკალოიდებს მიეკუთვნება დემეკოლცინი (კოლხამინი), აღნაგობით მისი მსგავსი კოლხიცინი, რომლსაც შეიცავს მცენარის ბოლქვი.
შუა საუკუნეებში უცუნას თესლებისა და ბოლქვების ნაყენს იყენებდნენ როგორც ნიკრისის ქარის, რევმატიზმის, ნევრალგიის საწინააღმდეგო საშუალებას. ამჟამად დემეკოლცინი და კოლხიცინი გამოიყენება შეზღუდულად. ორივე ალკალოიდი ხასიათდება ანტიმიტოზური აქტივობით. კოლხიცინის მოქმედების მექანიზმი განპირობებულია პირველ რიგში იმით, რომ ტუბულინთან შეკავშირებისას იწვევს მიტოზური აპარატის დეზაგრეგაციას და ე.წ. K-მიტოზს (კოლხიცინურ მიტოზს). ამ დროს  უჯრედული დაყოფა ირღვევა მეტაფაზის და შემდგომი ანაფაზის სტადიაზე, ამასთან ქრომოსომები ვერ გადადიან უჯრედის პოლუსებზე, რის შედეგადაც წარმოიქმნება პოლიპლოიდური უჯრედები. კოლხიცინი ფართოდ გამოიყენება ექსპერიმენტულ კვლევებში როგორც მუტაგენი და აგრეთვე მცენარეთა პოლიპლოიდური ფორმების მისაღებად. დემეკოლცინი, რომელიც 7-8-ჯერ ნაკლებად ტოქსიკურია, ვიდრე კოლხიცინი, ძირითადად გამოიყენება როგორც გარეგანი საშუალება (მალამოს სახით) კანის სიმსივნეების დროს (აინჰიბირებს სიმსივნური ქსოვილის ზრდას, უშუალო კონტაქტისას იწვევს სიმსივნური უჯრედების კვდომას). კოლხიცინს იყენებენ პოდაგრის შეტევათა კუპირებისა  და პროფილაქტიკისათვის. ანტიმიტოზური აქტივობის გარდა, კოლხიცინი ხასიათდება აგრეთვე ამილოიდური ფიბრილების წარმოქმნის წინააღმდეგობისა და ამილოიდოზის ბლოკირების უნარით, ახდენს ურიკოზურულ მოქმედებას, ხელს უშლის ანთებით პროცესს (ამუხრუჭებს გრანულოციტების და სხვა მოძრავი უჯრედების მიტოზურ დაყოფას, ამცირებს მათ მიგრაციას ანთების კერასთან). კოლხიცინს ნიშნავენ პოდაგრის დროს, ძირითადად ანთბის საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებების არაეფექტურობის ან მათი წინააღმდეგჩვენების შემთხვევაში.
ზემოთ ჩამოთვლილი ალკალოიდების გარდა, ანტიმიტოზური აქტივობის (უპირატესად უჯრედების მიკრომილაკებზე ზემოქმედებით) ალკალოიდებს მიეკუთვნება ახალ ჯგუფი  – ტაქსანები.
ტაქსანები – ქიმიოთერაპიული საშუალებებია, რომლებმაც 1990-იან წლებში ფართო გამოყენება ჰპოვეს კლინიკურ პრაქტიკაში.
პაკლიტაქსელი – სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობის მქონე პირველი ტაქსანური წარმოებული ა, რომელიც გამოყოფილ იქნა 1967 წელს წყნარი ოკეანის ურთხელის ქერქიდან (Taxus brevifolia), 1971 წელს გაშიფრული იქნა მისი ქიმიური სტრუქტურა (წარმოადგენს დიტერპენოიდულ ტაქსანს). ამჟამად პაკლიტაქსელი მიიღება ასევე, ნახევრადსინთეზური და სინთეზური გზით.
დოცეტაქსელი სტრუქტურით და მოქმედების მექანიზმით უახლოვდება პაკლიტაქსელს. მას იღებენ  ბუნებრივი ნედლეულიდან – ევროპული ურთხელის წიწვებიდან (Taxus baccata). ტაქსანები მიეკუთვნებიან მიკრომილაკებზე მოქმედი პრეპარატების კლასს. გველის სუროს ალკალოიდებისაგან განსხვავებით, რომლებიც ამუხრუჭებენ მიტოზური თითისტარის წარმოქმნას, ტაქსანები, უკავშირდებიან რა თავისუფალ ტუბულინს, ზრდიან მისი პოლიმერიზაციის სიჩქარეს და ხარისხს, ასტიმულირებენ მიკრომილაკების აწყობას, ასტაბილიზებენ წარმოქმნილ მიკრომილაკებს, ხელს უშლიან ტუბულინის დეპოლიმერიზაციას და მიკრომილაკების დაშლას. ტაქსანები არღვევენ უჯრედის ფუნქციონირებას მიტოზის დროს (M-ფაზა) და ინტერფაზაში.
მიკრომილაკების ჭარბად წარმოქმნა და მათი სტაბილიზაცია იწვევენ მიკრომილაკების ქსელის დინამიური რეორგანიზაციის ინჰიბირებას, რასაც საბოლოო ჯამში მოჰყვება მიტოზური თითისტარის ფორმირების პროცესის დარღვევა და უჯრედული ციკლის ინჰიბირება G2 და M-ფაზებში. ინტერფაზაში უჯრედის ფუნქციონირების შეცვლა, მათ შორის შიდაუჯრედული ტრანსპორტის, ტრანსმემბრანული სიგნალების გადაცემის და სხვათა დარღვევა, ასევე წარმოადგენს მიკროტუბულარული ქსელის დარღვევის შედეგს.
პაკლიტაქსელს და დოცეტაქსელს აქვთ მოქმედების მსგავსი მექანიზმი. მაგრამ ქიმიურ სტრუქტურაში განსხვავება განაპირობებს ამ ნივთიერებათა მოქმედების მექანიზმის ზოგიერთ ნიუანსებს, რომლელიც თავს იჩენს  ექსპერიმენტში. მაგალითად, დოცეტაქსელი ხასიათდება ტუბულინის პოლიმერიზაციის აქტივირების და მისი დეპოლიმერიზაციის დათრგუნვის უფრო გამოხატული ეფექტით (დაახლოებით ორჯერ). უჯრედზე პაკლიტაქსელის მოქმედებისას დამახასიათებელია მიკრომილაკების აგებულების ზოგიერთი ცვლილებები, რომლებიც არ გამოვლინდა დოცეტაქსელის მოქმედების შემთხვევაში. კერძოდ, ექსპერიმენტულმა გამოკვლევებმა აჩვენა, რომ პაკლიტაქსელის თანაობისას წარმოქმნილი მიკრომილაკები შეიცავენ მხოლოდ 12 პროტოფილამენტს (ნორმაში არსებული 13-ის ნაცვლად) და აქვთ დიამეტრი 22 ნმ (ნორმაში 24ნნ). გარდა ამისა, პაკლიტაქსელი მთელი უჯრედული ციკლის განმავლობაში ახდენს მიკრომილაკების კონების სახით ანომალური განლაგების ინდუცირებას და მიტოზის დროს მრავალი ვარსკვლავისებრი ნაკრების (ასტერის) წარმოქმნას .
მიუხედავად დაგროვილი ინფორმაციის სიმრავლისა. მიკრომილაკებზე სხვადასხვა პრეპარატის მოქმედების მექანიზმი ბოლომდე შესწავლილი არ არის.  დადგენილია, რომ გველის სუროს ბუნებრივი ალკალოიდების, ვინორელბინის, კოლხიცინის, ტაქსანებისათვის ტუბულინთან შეკავშირების უბნები სხვადასხვაა. მაგალითდ, პაკლიტაქსალის ექსპერიმენტული შესწავლისას დადასტურდა, რომ იგი უპირატესად უკავშირდება ტუბულინის ბეტა-ქვეერთეულს, ამასთან მიკრომილაკებთან მისი შეკავშირების უნარი უფრო მაღალია, ვიდრე ტუბულინის დიმერებისა. ტაქსანები ეფექტურნი არიან სარძევე ჯირკვლის, საკვერცხეების, ფილტვების არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს, თავისა და კისრის და სხვა სიმსივნეების დროს.
პოდოფილოტოქსინები. მცენარეული წარმოშობის სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებებს მიაკუთვნებენ პოდოფილინს იგი წარმოადგენს კოწახურისებრთა (Berberidaceae) ოჯახის წარმომადგენლის ფეხფოთოლას  (Podophyllum peltatum L.) ფესურებისა და ფესვებიდან გამოყოფილ ბუნებრივ ნარევს. პოდოფილინი შეიცავს არა ნაკლებ 40% პოდოფილოტოქსინს, ალფა- და ბეტა-პელტატინებს. მცენარის ფესურების ექსტრაქტი უძველესი დროიდან გამოიყენებოდა ხალხურ მედიცინაში, როგორც სასაქმებელი საშუალება ქრონიკული ყაბზობის დროს, ასევე, როგორც ღებინების გამომწვევი და ჰელმონთოზების საწინააღმდეგო საშუალება. შემდგომში აღმოჩენილ იქნა მისი ციტოსტატიკური აქტივობა, რომელიც ვლინდება მეტაფაზის სტადიაზე მიტოზის ბლოკადაში (მოქმედებით ემსგავსება კოლხიცინს). პოდოფილოტოქსინს ხმარობენ ადგილობრივად პაპილომების და კანის სხვა ახალწარმონაქმნების სამკურნალოდ.
კლინიკურ პრაქტიკაში ფართოდ გამოიყენება პოდოფილოტოქსინის ნახევრადსინთეზური წარმოებულები – ეპიპოდოფილოტოქსინები (ეტოპოზიდი და ტენიპოზიდი), რომლებიც მოქმედების მექანიზმით მიეკუთვნებიან ტოპოიზომერაზების ინჰიბიტორებს.
ტოპოიზომერაზები – ფერმენტებია, რომლებიც უშუალოდ მონაწილეობენ დნმ-ის რეპლიკაციის პროცესში. ეს ფერმენტები ცვლიან დნმ-ის ტოპოლოგიურ მდგომარეობას –  ახორციელებენ რა დნმ-ის  უბნების ხანმოკლე გახლეჩვას და შეერთებას, ისინი ხელს უწყობენ დნმ-ის სწრაფ გაშლასა და დაგრეხას რეპლიკაციის პროცესში. ამასთან ჯაჭვების მთლიანობა ნარჩუნდება. ტოპოიზომერაზების ინჰიბიტორები, უკავშირდებიან რა ტოპოიზომერაზა-დნმ კომპლექსს, ზემოქმედებენ ფერმენტის სივრცულ (ტოპოლოგიურ) სტრუქტურაზე, აქვეითებენ მის აქტივობას და ამით არღვევენ დნმ-ის რეპლიკაციის პროცესს, ამუხრუჭებენ უჯრედულ ციკლს, აფერხებენ უჯრედების პროლიფერაციას. ტოპოიზომერაზების ინჰიბიტორები ახდენენ ფაზოსპეციფიკურ ციტოტოქსიკურ ქმედებას (უჯრედული ციკლის S და G2 ფაზების პერიოდში).
ეტოპოზიდი და ტენიპოზიდი წარმოადგენენ ტოპოიზომერაზა II-ის ინჰიბიტორებს.
კამპტოტეცინები – ბუჩქოვანი მცენარის Camptotheca acuminata-ს ღეროებიდან გამოყოფილი ალკალოიდ კამპტოტეცინის ნახევრადსინთეზური წარმოებულები წარმოდგენილია ირინოტეკანითა და ტოპოტეკანით. მოქმედების მექანიზმის შესაბამისად ისინი მიეკუთვნებიან ტოპოიზომერაზების ინჰიბიტორების ჯგუფს. ეპიპოდოფილოტოქსინებისაგან განსხვავებით, კამპტოტეცინები წარმოადგენენ ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორებს. ამჟამად ირინოტეკანი წარმოადგენს მსხვილი ნაწლავის კიბოს სამკურნალო პირველი რიგის პრეპარატს. ტოპოტეკანი ფართოდ გამოიყენება ფილტვისა და საკვერცხეების კიბოს სამკურნალოდ.

გაფრთხილება!

საავტორო უფლებები
მასალა წარმოადგენს “ლალი დათეშიძის სამედიცინო ენციკლოპედიის” ნაწილს. საავტორო უფლებები დაცულია.

თემატურად მომიჯნავე სტატიები

ლიტერატურა
1. დათეშიძე ლალი, შენგელია არჩილ, შენგელია ვასილ. “ქართული სამედიცინო ენციკლოპედია”. თბილისი, 2005. “ტექინფორმის” დეპ. N: 1247. პროფ. თეიმურაზ ჩიგოგიძის რედაქციით.
2. დათეშიძე ლალი, შენგელია არჩილ, შენგელია ვასილ; “ქართული სამედიცინო ენციკლოპედია”. მეორე დეპო-გამოცემა. ჟურნალი “ექსპერიმენტული და კლინიკური მედიცინა”. N: 28. 2006. დეპ. პროფ. თეიმურაზ ჩიგოგიძის საერთო რედაქცით.

ბმულები: 1. ლალი დათეშიძის საავტორო ფარმაცევტული სკოლა 2. სამედიცინო ლიტერატურა 3. სამონასტრო ბაღები