ფარმაკოთერაპიული აღწერები, გამოხმაურებები, აფთიაქები, ფასები, აქციები. 25 000 მედიკამენტი. ლალი დათეშიძის პროექტით 1996 წლიდან.
საერთაშორისო დასახელება (აქტიური ნივთიერება): პერტუზუმაბი/pertuzumab
1. აღწერილობა
1.1 თერაპიული/ფარმაკოლოგოური ჯგუფი: ანტინეოპლასტიური პრეპარატი, მონოკლონური ანტისხეული HER2დიმერიზაციის ინჰიბიტორი
ათქ კოდი: არ არის დადგენილი
1.2. გამოშვების ფორმა
კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარისთვის.
1.3 შეყვანის ფორნა: ინტრავენური ინფუზია
1.4 სტერილობა/რადიოაქტიური მდგომარეობა: სტერილური პრეპარატი
1.5 თვისობრივ–რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ნივთიერება: პერტუზუმაბი.
ერთჯერადი ფლაკონი 30 მგ/მლ კონცენტრაციის 14 მლ საინფუზიოდ მზა ხსნადი კონცენტრატით, რომელიც არ შეიცავს პრეზერვანტებს (სტაბილიზატორებს). თითოეული ფლაკონი შეიცავს 420 მგ პერჯეტაას.
დამხმარე ნივთიერებები: როგორც რეგისტრირებულია ადგილობრივად.
2. კლინიკური მახასიათებლები
2.1. თერაპიული ჩვენება:
პერჯეტა ნაჩვენებია ჰერცეპტინტან და დოცეტაქსელთან კომბინაციაში HER2- დადებითი მეტასტაზური ან ადგილობრივად რეკურენტული არაოპერირებადი ძუძუს კიბოს დროს არანამკურნალევ პაციენტებში ან ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შემდეგ დაავადების რეციდივის შემთხვევაში.
2.2 დოზირება და მიღების წესი
პერჯეტა გამოიყენება HER2-დადებითი Intermountain Health Care (IHC) მიხედვით 3+ ხარისხის სიმსივნის დროს ან ISH მიხედვით ფარდობა > 2.0.
არ შეიძლევა პერჯეტას სწრაფად/ბოლუსით შეყვანა ვენაში.
პერჯეტას დოზირება ჰერცეპტინთან და დოცეტქსელთან კომბინაციაში გამოყენებისას
თავდაპირველად შეჰყავთ პერჯეტას საწყისი დოზა 840 მგ 60 წთ-ის განმავლობაში ინტრავენური ინფუზიის სახით, 3 კვირის შემდეგ 420 მგ 30-60 წთ-ის განმავლობაში.
პერჯეტასთან კომბინაციაში გამოყენებისას ჰერცეპტინი შეჰყავთ 3 კვირიანი სქემით ინტრავენური ინფუზიის სახით საწყისი დოზით 8 მგ/კგ და შემდეგ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 6 მგ/კგ.
პერჯეტასთან კომბინაციაში გამოყენებისას დოცეტაქსელის საწყისი დოზაა 75 მგ/მ2. დოცეტაქსელის საწყისი დოზის კარგად ატანის შემთხვევაში შეიძლება დოზის გაზრდა 100მგ/მ2-დე.
მკურნალობის ხანგრძლივობა
პერჯეტთი მკურნალობის გაგრძელება რეკომენდირებულია დაავადების პროგრესირებამდე ან ისეთი ტოქსიურობის გამოვლენამდე, რომლის კორექცია ვერ ხერხდება.
დოზის გვიან მიღეაბა ან გამოტოვება
თუ ორ ინფუზიას შორის დრო 6 კვირაზე ნაკლებია, პერჯეტა 420 მგ დოზით მიღებული უნდა იყოს რაც შეიძლება მალე. არ დაელოდოთ ინფუზიის შემდეგ დაგეგმილ დროს.
თუ ორ ინფუზიას შორის დრო 6 კვირაზე მეტია, შეჰყავთ პერჯეტას საწყისი დოზა 840 მგ 60 წთ-ის განმავლობაში ინტრავენური ინფუზიის სახით, 3 კვირის შემდეგ 420 მგ 30-60 წთ-ის განმავლობაში.
დოზის მოდიფიკაცია
ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები
პერჯეტას ინფუზიის სიჩქარე უნდა შემცირდეს ან შეწყდეს იმ სერიოზული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის განვითარების შემთხვევაში (იხ. 2.4. განსაკუთრებული მითითებები).
მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია:
პერჯეტას და ჰერცეპტინის მიღება უნდა შეჩერდეს სულ მცირე 3 კვირით თუ გამოვლინდა
– მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის LVEF დაქვეითება, თუ LVEF <40%
– მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია LVEF =40%-45% და განდევნის ფრაქციის შემცირება განდევნის ფრაქციის საწყისი მაჩვენებლის 10%-ზე მეტია ან ტოლია.
პერჯეტას და ჰერცეპტინის მიღების განახლება შესაძლებელია მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის გაზრდის შემთხვევაში >45% ან ან თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია LVEF =40-45% და განდევნის ფრაქციის შემცირება საწყისი მაჩვენებლის 10%-ზე ნაკლებია.
თუ მკურნალობის შეჩერებიდან 3 კვირის შემდეგ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია არ გაუმჯობესდა ან პირიქით, შემცირდა, უნდა შეწყდეს პერჯეტთი და ჰერცეპტინით მკურნალობა გარდა იმ შემთხვევებისა,როდესაც პერჯეტათი და ჰერცეპტინით მკურნალობის სარგებელი აღემატება მასთან დაკავშირებულ რისკს. (იხ. 2.4
გაფრთხილება).
ჰერცეპტინის მიღების შეწყვეტის შემთხევევაში უნდა შეწყდეს პერჯეტას მიღებაც.
დოცეტაქსელის მიღების შწყვეტის შემთხვევაში პერჯეტას და ჰერცეპტინის მიღება უნდა გაგრძელდესდაავადების პროგერესირებამდე ან ისეთი ტოქსიურობის გამოვლენის შემთხვევაში, რომლის კორექცია ვერ ხერხდება.
პერჯეტას დოზის შემცირება რეკომენდირებული არ არის.
ჰერცეპტინის დოზის შემცირება რეკომენდირებული არ არის. იხ. ჰერცეპტინის გამოყენების ინსტრუქცია.
დოცეტაქსელის დოზის ცვლილებების შესახებ ინფორმაციისათვის იხ. დოცეტაქსელის გამოყენების ინსტრუქცია.
2.2.1. დოზირების განსაკუთრებული ინსტრუქციები
ხანდაზმული: პერჯეტას უსაფრთხოება და ეფექტურობა 65 წელზე მეტი და 65 წლამდე ასაკის პაციენტებში არ განსხვავდება. პერჯეტას დოზის ცვლილება ხანდაზმულ პაციენტებში არ არის საჭირო.
ბავშვები: ბავშვებსა და 18 წლამდე ახალგაზრდებში პერჯეტას უსაფრთოება და ეფექტურობა შესწავლილი არ არის.თირკმლის უკმარისობა: თირკმლის უკმარისობის დროს პერჯეტას უსაფრთოება და ეფექტურობა შესწავლილი არ არის.(იხ. პარაგრაფი 3.2.5.
ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ შემთხვევებში)
ღვიძლის უკმარისობა: ღვიძლის უკმარისობის დროს პერჯეტას უსაფრთოება
და ეფექტურობა შესწავლილი არ არის.
2.3. წინააღმდეგჩვენებები
არ შეესაბამება
2.4 განსაკუთრებული მითითებები
2. 4.1. ზოგადი
მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია
HER2 აქტივობის დამთრგუნავი პრეპარატების, მათ შორის პერჯეტას მიღებისა აღინიშნა მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის LVEF შემცირების შემთხვევები.
CLEOPATRA კვლევაში პერჯეტას, ჰერცეპტინისა და დოცეტაქსელის კომბინაციით მკურნალობისას სიმპტომური მარცხენა პარკუჭის სისტოლური ფუნქციის (LVSD) დარღვევისა ან მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის LVEFშემცირების სიხშირე პლაცებოსთან შედარებით არ გაზრდილა (იხ პარაგრაფი 2.6 არასასურველი გვერდითი ეფექტები), თუმცა განდევნის ფრაქციის დაქვეითების მომატებული რისკი აღინიშნება პაციენტებში, რომელთაც ცატარებული აქვთ მკურნალობა ანტრაციკლინით ან გულმკერდის მიდამოს სხივირი თერაპია.
პერჯეტა შესწავლილი არ არის შემდეგ შემთხვევებში: მკურნალობის დაწყებამდე მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია LVEF <50%, ანამნეზში გულის უკმარისობა, ჰერცეპტინით ადიუვანტური მკურნალობის დროს მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის დაქვეითება LVEF <50%, ისეთი მდგომარეობები, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიოს მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის დარღვევა- არტერიული ჰიპერტენზია, ახლად გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი, გულის მძიმე არითმიები, რომლებიც საჭიროებს მკურნალობას ან ანტრაციკლინის ჩატარებული მკურნალობა დოქსორუბიცინის ან მისი ექვივალენტის > 360მგ/მ2 ექსპოზიციის დროს.
პერჯეტათი მკურნალობის დაწყება,მდე და მკურნალობის პერიოდში რეგულარული ინტერვალებით (მაგ. ყოველ 3 თვეში ერთხელ) უნდა მოხდეს მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის – LVEF შეფასება. თუ LVEF <40% ანმარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია LVEF =40%-45% და განდევნის ფრაქციის შემცირება განდევნის ფრაქციის საწყისი მაჩვენებლის 10%-ზე მეტია ან ტოლია, პერჯეტას და ჰერცეპტინის მიღება უნდა შეჩერდეს სულ მცირე 3 კვირით. თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია არ გაუმჯობესდა ან პირიქით, შემცირდა, უნდა შეწყდეს პერჯეტთი და ჰერცეპტინით მკურნალობა გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც პერჯეტათი და ჰერცეპტინით მკურნალობის სარგებელი აღემატება მასთან დაკავშირებულ რისკს. (იხ პარაგრაფი 2.2დოზირება და მიღების წესი).
ინფუზიასთან დაკავშირებული და ზემგრძნობელობის რეაქციები.
ანაფილაქსია
პერჯეტას მიღებას შეიძლება ახლდეს ინფუზიასთან დაკავშირებული და ზემგრძნობელობის რეაქციები (იხ. პარაგრაფი 2.6 არასასურველი გვერდითი ეფექტები). აუცილებელია ავადმყოფზე დაკვირვება პირველი ინფუსზიის შემთხვევაში ინფუზიის განმავლობაში და ინფუზიის დასრულებიდან 60 წთ-ის განმავლობაში, განმეორებითი ინფუზიების დროს კი ინფუზიის განმავლობაში და ინფუზიის დასრულებიდან 30 წთ-ის განმავლობაში. მნიშვნელოვანი ინფუზიასთან დაკავშირებული არასასურველი რეაქციის გამოვლენის შემთხვევაში ინფუზია უნდა შენელდეს ან საერთოდ შეჩერდეს და ჩატარდეს შესაბამისი მკურნალობა. არასასურველი რეაქციის ნიშნებისა და სიმპტომების სრულად გაქრობამდე აუცილებელია პაციენტზე დაკვირვება. პერჯეტა შეიძლება მოიხსნას ძალიან მძიმე არასასურველი რეაქციების გამოვლენის შემთხვევაში. პრეპარატის მოხსნის გადაწყვეტილება მიიღება არასასურველი რეაქციის სიმძიმისა და მის მკურნალობაზე პასუხზე.(იხ პარაგრაფი 2.2 დოზირება და მიღების წესი).
2.4.2 გავლენა ავტომანქანის მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობაზე
ჰერცეპტინის გავლენის შესახებ ავტომანქანის მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე არ ჩატარებულა.
2.4.3. სხვა წამლებთან ურთიერთქმედება
CLEOPATRA კვლევის ქვეკვლევით, რომელშიც მონაწილეობდა 37 პაციენტი შესწავლილი იქნა ურთიერთქმედება პერჯეტასა და ჰერცეპტინს და პერჯეტასა და დოცეტაქსელს შორის. დოცეტაქსელისა და ჰერცეპტინის კომბინაციის და პერჯეტას ფარმაკოკინეტიკაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი მოქმედება არ გამოვლენილა.
პერჯეტას მოქმედების შესასწავლად ციტოტოქსიური პრეპარატების ფარმაკოკინეტიკაზე, დოცეტაქსელზე, გემციტაბინზე, ერლოტინიბსა და კაპეციტაბინზე ჩატარებულია 4 კვლევა შესაბამისად. პერჯეტასა და ამ პრეპარატებს შორის ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების სარწმუნოება არ გამოვლენილა. პერჯეტას ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები ამ კვლევებში ისეთივე იყო, როგორიც კვლევებში, რომლებშიც პერჯეტა მონოთერაპიის სახით მიიღებოდა.
2.5 გამოყენება განსაკუთღებულ შემთხვევებში
2.5.1 ორსულები
პერჯეტას მიღება ორსულობის პერიოდში არ არის რეკომენდირებული გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც დედისთვის პერეჯტას პოტენციური სარგებელი აღემატება ნაყოფზე მისი უარყოფითი მოქმედების რისკს. პერჯეტას მიღება არაა რეკომენდირებული რეპროდუქციის უნარის პაციენტებში, ამიტომ რეპროდუქციის უნარის მქონე ქალებმადა მამაკაცი პაციენტების პარტნიორებმა მკურნალობისას რეპროდუქტიული უნარის მქონექალებმა და მათმა პარტნიორებმა მკურნალობისას და მკურნალობის დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაშიუნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეპციული საშუალებები.
ორსულ ქალებში პერჯეტას უსაფრთხოების კვლევები არ ჩატარებულა. ორსულ მაკაკას ჯიშის მაიმუნებში ორგანოგენეზის პერიოდში პერჯეტა მიღებისას აღინიშნა ოლიგოჰიდრამნიოზი, თირკმლის განვითარების შეფერხება და თირკმლის განვითარების შეფერხება (იხ პარაგრაფი 3.3.4 ტერატოგენობა).
2.5.2 მშობიარობა და ლოგინობის პერიოდი
პერჯეტას უსაფრთხოება მშობიარობისა და ლოგინობიე პერიოდში დადასტურებული არ არის.
2.5.3 მეძუძური დედები
რეკორმონის გამოყენების შესახებ მეძუძურ დედებში მცირე გამოცდილება არსებობს. ენდოგენური ერითროპოეტინი ექსკრეტირდება დედის რზეში და შეიჭოვება ახალშობილის კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. გადაწყვეტილება მეძუძურ დედებში რეკორმონით მკურნალობის გაგრძელების ან შეწყვეტის შესახებ მიიღება ჩვილითვის დედის რძის სარგებლობის და დედითვის ეპოეტინ ბეტას საჭიროების გათვალისწინებით.
რადგან ადამიანის IgG გადადის რძეში და მისი შეწოვის უნარი და ახალშობილზე უარყოფითი მოქმედება შესწავლილი არ არის, გადადწყვეტილება ძუძუთი კვების ან პრეპარატის შეწყვეტის შესახებ მიღებული უნდა იქნას დედისთვის პერტუზუმაბის სარგებლიანობის და ნახევრად გამოყოფის პერიოდის გათვალისწინებით. (იხ პარაგრაფი 3.2.4 გამოყოფა).
2.5.4 გამოყენება პედიატრიაში
ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის ახალგაზრდებში თირკმლის უკმარისობის დროს პერჯეტას უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადასტურებული არ არის
2.5.5 თირკმლის უკმარისობა
თირკმლის უკმარისობის დროს პერჯეტას უსაფრთხოება და ეფექტურობა შესწავლილი არ არის. (იხ პარაგრაფი3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ შემთხვევებში)
2.5.7 ღვიძლის უკმარისობა
ღვიძლის უკმარისობის დროს პერჯეტას უსაფრთხოება და ეფექტურობა შესწავლილი არ არის
2.6 არასასურველი გვერდითი ეფექტები
2.6.1 კლინიკური კვლევები
პერჯეტას უსაფრთხოება შეფასებულია იქნა CLEOPATRA კვლევით და I და II ფაზის კვლევებში ჩართული იყო 1400-ზე მეტ პაციენტზე დაკვირვებით, რომელთაც უტარდებოდათ მკურნალობა პერჯეტას და სხვა ანტინეოპლასტიური პრეპარატის კომბინაციით.
ცხრილში N1 შეტანილია CLEOPATRA კვლევით გამოვლენილი გვერდითი ეფექტები. კვლევაში ერთი ჯგუფს უატრდებოდა მკურნალობა პერჯეტას, ჰერცეპტინისა და დოცეტაქსელის კომბინაციით, მეორე ჯგუფი კი ჰერცეპტინსა და დოცეტქსელთან ერთად იღებდა პლაცებოს.
რამდენადაც პერჯეტა გამოიყენება ჰერცეპტინთან და დოცეტაქსელთან კომბინაციაში, და სხივურ თერაპიასთან კომბინაციაში, გვერდითი ეფექტის გამოვლენის მიზეზის დაკავშირება ცალკეულ პრეპარატთან გართულებულია.
პერჯეტას უსაფრთხოების მონაცემები და I და II ფაზის კვლევებში ძირითადად შეესაბამებოდა CLEOPATRAკვლევით მიღებულ მონაცემებს, ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები და გვერდითი ეფექტების სიხშირე განსხვავდებოდა პერტუზუმაბის მონოთერაპიისა და სხვა ანტინეოპლასტიურ პრეპარატებთან კომბინაციაში მიღეაბსთან დაკავშირებით. პერჯეტას, ჰერცეპტინისა და დოცეტაქსელის კომბინაციით მკურნალობისას ყველაზე ხშირად გამოვლენილი გვერდითი (>50%) ეფექტები იყო დიარეა, ალოპეცია და ნეიტროპენია. ყველაზე ხშირNCICTCAE სიმძიმის კრიტერიუმის გამოყენებით (ვერსია 3) 3-4 ხარისხის გვერდით ეფექტებს (>10%) წარმოადგენდა ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია და ლეიკოპენია.
| ორგანოთა სისტემა | პლაცებო
+ ჰერცეპტინი + დოცეტაქსელი n =397 (100%) გამოვლენის სიხშირე % |
პერჯეტა
+ ჰერცეპტინი + დოცეტაქსელი n =407 (100%) გამოვლენის სიხშირე % |
გამოვლენის სიხშირის კატეგორია პერჯეტა
+ ჰერცეპტინი + დოცეტაქსელი კომბინაციისთვის |
||
| ყველა ხარისხის % | 3-4ხარისხის
% |
ყველა ხარისხის% | 3-4ხარისხის
% |
||
| ზოგადი ჩივილები | |||||
| მოთენთილობა | 36.8 | 3.3 | 37.6 | 2.2 | ძალიან ხშირი |
| ასთენია | 30.2 | 1.5 | 26.0 | 2.5 | ძალიან ხშირი |
| პერიფერიული შეშუპება | 30.0 | 0.8 | 23.1 | 0.5 | ძალიან ხშირი |
| ლორწოვანი გარსის ანთებითი დაავადება | 19.9 | 1.0 | 27.8 | 1.5 | ძალიან ხშირი |
| პირექსია (ცხელება) | 17.9 | 0.5 | 18.7 | 1.2 | ძალიან ხშირი |
| კანი და კანქვეშა ქსოვილი | |||||
| ალოპეცია | 60.5 | 0.3 | 60.9 | – | ძალიან ხშირი |
| გამონაყარი | 24.2 | 0.8 | 33.7 | 0.7 | ძალიან ხშირი |
| ფრჩხილების დაზიანება | 22.9 | 0.3 | 22.9 | 1.2 | ძალიან ხშირი |
| ქავილი | 10.1 | – | 14.0 | – | ძალიან ხშირი |
| კანის სიმშრალე | 4.3 | – | 10.6 | – | ძალიან ხშირი |
| საჭმლის მომნელებელი სისტემა | |||||
| დიარეა | 46.3 | 5.0 | 66.8 | 7.9 | ძალიან ხშირი |
| გულისრევა | 41.6 | 0.5 | 42.3 | 1.2 | ძალიან ხშირი |
| ღებინება | 23.9 | 1.5 | 24.1 | 1.3 | ძალიან ხშირი |
| ყაბზობა | 24.9 | 1.0 | 15.0 | – | ძალიან ხშირი |
| სტომატიტი | 15.4 | 0.3 | 18.9 | 0.5 | ძალიან ხშირი |
| სისხლისა და ლიმფური სისტემა | |||||
| ნეიტროპენია | 49.6 | 45.8 | 52.8 | 48.9 | ძალიან ხშირი |
| ანემია | 18.9 | 3.5 | 23.1 | 2.5 | ძალიან ხშირი |
| ლეიკოპენია | 20.4 | 14.6 | 18.2 | 12.3 | ძალიან ხშირი |
| ფებრილური ლეიკოპენია* | 7.6 | 7.3 | 13.8 | 13.0 | ძალიან ხშირი |
| ნერვული სისტემა | |||||
| პერიფერიული ნეიროპათია | 20.2 | 1.8 | 21.1 | 2.7 | ძალიან ხშირი |
| თავის ტკივილი | 16.9 | 0.5 | 20.9 | 1.2 | ძალიან ხშირი |
| დისგეუსია (გემოვნების გაუკუღმართება) | 15.6 | – | 18.4 | – | ძალიან ხშირი |
| პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია | 14.1 | 0.3 | 12.0 | 0.5 | ძალიან ხშირი |
| თავბრუსხვევა | 12.1 | – | 12.5 | 0.5 | ძალიან ხშირი |
| ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი
ქსოვილი |
|||||
| მიალგია | 23.9 | 0.8 | 22.9 | 1.0 | ძალიან ხშირი |
| ართრალგია | 16.1 | 0.8 | 15.5 | 0.2 | ძალიან ხშირი |
| ინფექციები და
ინვაზიები |
|||||
| ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები | 13.4 | – | 16.7 | 0.7 | ძალიან ხშირი |
| ნაზოფარინგიტი | 12.8 | 0.3 | 11.8 | – | ძალიან ხშირი |
| სუნთქვის სისტემა, გულმკერდი და
შუასაყარი |
|||||
| ქოშინი | 15.6 | 2.0 | 14.0 | 1.0 | ძალიან ხშირი |
| მეტაბოლიზმი და კვების
დარღვევა |
|||||
| მადის დაქვეითება | 26.4 | 1.5 | 29.2 | 1.7 | ძალიან ხშირი |
| თვალი | |||||
| ცრემლის დენის
გაძლიერება |
13.9 | – | 14.0 | – | ძალიან ხშირი |
| ფსიქიატრიული დარღვევები | |||||
| უძილობა | 13.4 | – | 13.3 | – | ძალიან ხშირი |
* გვერდითი ეფექტები, რომლებიც ასოცირებული იყო ლეტალურ გამოსავალთან.
პერჯეტას ჯგუფში გამოვლინდა შემდეგი კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტები (გამოვლენის სიხშირე<10%):
ინფექციები და ინვაზიები: პარონიქია (3.5 % პლაცებოს ჯგუფში/ 7.1% პერჯეტას ჯგუფში)
სუნთქვის სისტემა, გულმკერდი და შუასაყარი: გამონაჟონი პლევრის ღრუში (5.8 % პლაცებოს ჯგუფში/ 5.2%პერჯეტას ჯგუფში)
გულის ფუნქციის დარღვევები: მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია (8.3 % პლაცებოს ჯგუფში/ 4.4% პერჯეტას ჯგუფში), მათ შორის მარცხენა პარკუჭის სისტოლური ფუნქციის დარღვევა (CHF) (1.8 % პლაცებოს ჯგუფში/ 1.0%პერჯეტას ჯგუფში)
იმუნური სისტემის მხრივ: მომატებული მგრძნობელობა (5.0 % პლაცებოს ჯგუფში/ 6.4% პერჯეტას ჯგუფში), მომატებული მგრძნობელობა პრეპარატის მიმართ (3.8 % პლაცებოს ჯგუფში/ 4.4% პერჯეტას ჯგუფში)
არასასურველი გვერდითი ეფექტები, რომლებიც გამოვლინდა პერჰეტას და ჰერცეპტინის კომბინაციის ჯგუფში დოცეტაქსელის შეწყვეტის შემდეგ: ADRs
CLEOPATRA კვლევაში დოცეტაქსელის მიღების შეწყვეტის შემდეგ არასასურველი გვედითი ეფექტები გამოვლინდა <10% სიხშირით, გარდა შემდეგი გვედით ეფექტებისა: ADRs were reported less
of დიარეა (19.1%), ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები(12.8%), გამონაყარი (11.7%), თავის ტკივილი (11.4%)და გადაღლილობის შეგრძნება (11.1%).
წამლის განსაკუთრებული გვერდითი ეფექტები: ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები/ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები. ანაფილაქსია.
ძირითადი კვლევის მიხედვით ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები განისაზღვრა, როგორც ნებისმიერი გვერდითი ეფექტი, რომელიც გამოვლინდა ინფუზიის განმავლობაში ან ინფუზიის დღეს. CLEOPATRA კვლევაში პერჯეტას მიღებასთან დაკავშირებული რეაქციების დაფიქსირების მიზნით, პერჯეტას საწყისი დოზა ინიშნებოდა ჰერცეპტინის და დოცეტაქსელის მიღებამდე ერთი დღით ადრე. მკურნალობის პირველ დღეს, როდესაც პაციენტები იღებდნენ მხოლოდ პერჯეტას, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების სიხშირე პლაცებოს ჯგუფში იყო 14.2%, პერჯეტას ჯგუფში-19.2%. არასასურველი გვერდითი ეფექტების უმეტესობა იყო მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის. ყველაზე ხშირი ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები (≥1.5%) იყო გულისრევა, ცხელება, დიარეა, შემცივნება, დაღლილობის შგრძნება და თავის ტკივილი.
მეორე ციკლის დროს, როდესაც სამივე პრეპარატი მიიღებოდა ერთ დღეს, პერჯეტას ჯგუფში ყველაზე ხშირი ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები (≥1.5%) იყო ალოპეცია, გულისრევა, მადის დაქვეითება, დაღლილობის შეგრძნება, შეკრულობა, დიარეა, სტომატიტი და წამლის მიმართ მომატებული მგრძნობელობა.
CLEOPATRA კვლევაში ჰიპერმგრძნობელობის/ ანაფილაქსიის რეაქციების საერთო სიხშირე პლაცებოს ჯგუფში შადგენდა 9.1%-ს, პერჯეტას ჯგუფში- 10.8%-ს, აქედან
2.5% და 2% შესაბამისად NCI-CTCAE (ვერსია 3) -ის მიხედვით იყო 3-4 ხარისხის. ანაფილაქსია განუვითარდა პლაცებოს ჯგუფიდან 2 და პერჯეტას ჯგუფიდან 4 პაციენტს. (იხ პარაგრაფი 2.4 განსაკუთრებული მითითებები).ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების უმეტესობა იყო მსუბუქი ხასიათის ან საშუალო სიმძიმის და ემორჩილებოდა მკურნალობას. კვლევაში მკურნალობის სქემის მოდიკაციებზე დაკვირვების მიხედვით, გამოვლენილი რეაქციების უმეტესობა გამოვლენილი რეაქციების უმეტესობა დაკავშირებული იყო დოცეტაქსელის მიღებასთან.
2.6.1.1 ლაბორატორიული მაჩვენებლების დარღვევები
NCI-CTCAE (ვერსია 3) მიხედვით 3-4 ხარისხის ნეიტროფილების რიცხვის შემცირება ორივე ჯგუფში თანაბრად გამოვლინდა.
2.6.2პოსტმარკეტინგული მონაცემები
მონაცემები არ არის
2.6.2.1 ლაბორატორიული ანალიზების ცვლილებები
მონაცემები არ არის
2.7 დოზის გადაჭარბება
ადამიანებზე ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში პრეპარატის დოზის გადაჭარბების შემთხვევები არ ყოფილა.ჰერცეპტინის 25 მგ/კგ-ზე მეტი ერთჯერადი დოზის შეყვანა (1727 მგ) შესწავლილი არ არის
3. ფარმაკოლოგიური თვისებები და მოქმედება
3.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები
3.1.1 მოქმედების მექანიზმი
პერჯეტა არის რეკომბინანტული (ხელოვნურად მიღებული) ადამიანის მონოკლონური ანტისხეული, რომელიც სპეციფიკურად მოქმედებს ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი-2 ის ცილის (HER2)უჯრედგარეთა დიმერიზაციის დომენზე (II სუბდომენი), რომელიც თრგუნავს ლიგანდ-დამოკიდებულ ჰეტეროდიმერიზაციას ოჯახის სხვა წევრებთან, როგორიცაა
EGFR, HER3 და HER4. შესაბამისად, პერტუზუმაბი თრგუნავს ლიგან-დამოკიდებულ უჯრედშიდა სიგნალირების 2 ძირითად გზას: მიტოგენით აქტივირებულ პროტეინის (MAP) კინაზას და ფოსფოინოზიტიდ-3-კინაზას (PI3K). ამ სასიგნალო გზების დათრგუნვა იწვევს უჯრედის ზრდის შეფერხებაას და აპოფტოზს შესაბამისად. გარდა ამისა, პერჯეტა არეგულირებს ანტისხეულ-დამოკიდებულ უჯრედ-დამოკიდებულ ტოქსიურობას-(ADCC).
HER2-ჰიპერექსპრესიის ქსენოტრანსპლანტაციურ მოდელებშიპერჯეტა ახდენს მხოლოდ სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციის დათრგუნვას, პერჯეტას და ჰერცეპტინის კომბინაცია კი ავლენს სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედების მნიშვნელოვან გაძლიერებას.
3.1.2 კლინიკური /ეფექტურობის კვლევები
ძუძუს მეტასტაზური კიბო
პერჯეტას, ჰერცეპტინისა და დოცეტაქსელის კომბინაცია
CLEOPATRA არის მულტიცენტრული, რანდომული, ორმაგად ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებული III ფაზის კლინიკური კვლევა, რომელშიც მონაწილეობდა
808 პაციენტი HER2-დადებითი მეტასტაზური ან ადგილობრივად რეკურენტული არაოპერირებადი ძუძუს კიბოს დიაგნოზით. კვლევაში ირთვებოდა HER2-დადებითი IHC მიხედვით 3+ ხარისხის სიმსივნე ან ISH მიხედვით ფარდობა > 2.0. პაციენტები რანდომიზებული იქნა 1:1 პლაცებო+ჰერცეპტინი+დოცეტაქსელი და პერჯეტა+ჰერცეპტინი+დოცეტაქსელის ჯგუფებად. რანდომიზაციის სტრატიფიკაცია ხდებოდა ჩატარებული მკურნალობის სტატუსის (de novo ან ჩატარებულია ადიუვანტური/ნეოადიუვანტური მკურნალობა) და გეოგრაფიული რეგიონის (ევროპა, ჩრდილოეთ ამერიკა, სამხრეთ ამერიკა და აზია) მიხედვით. ჩატარებული ადიუვანტური/არაადიუვანტური მკურნალობის შემთხვევაში კვლევაში ჩართვამდე დაავადებისაგან თავისუფალი პერიოდი უნდა ყოფილიყო სულ მცირე 12 თვე.
პერჯეტა შეჰყავდათ ინტრავენურად 840 მგ საწყისი დოზით და შემდეგ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 420 მგ დოზით. ჰერცეპტინი შეჰყავდათ ინტრავენურად 8მგ/კგ საწყისი დოზით და შემდეგ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 6მგ/კგ დოზით. პერჯეტას და ჰერცეპტინის შეწყვეტა ხდება მხოლოდ დაავადების პროგრესირების, პაციენტის მიერ მკურნალობზაე უარის თქმის ან არაკორეგირებადი ტოქსიურობის შემთხვევაში.
დოცეტაქსელის საწყისი დოზაა 75 მგ/მ2. დოცეტაქსელი შეჰყავდათ ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში ერთხელ სულ მცირე 6 ციკლის სახით. დოცეტაქსელის საწყისი დოზის კარგად ატანის შემთხვევაში მკვლევარის გადაწყვეტილებით, შეიძლება დოზის გაზრდა 100მგ/მ2-დე.
ძირითადი ანალიზის დროს ჩატარებული მკურნალობის ციკლების საშუალო რაოდენობა პლაცებოს ჯგუფში იყო 16.2, პერჯეტას ჯგუფში-19.9. კვლევის მთავარ/პირველად საბოლოო წერტილს წარმოადგენდა პროგრესირების გარეშე პერიოდი (PFS), რაც ფასდებოდა დამოუკიდებლად IRF მიერ და განისაზღვრებოდა პერიოდით პაციენტის რანდომიზაციიდან დაავადების პროგრესირებამდე ან პაციენტის (ნებისმიერი მიზეზით სიკვდილამდე, თუ ლეტალური გამოსავალი დგებოდა სიმსივნის ბოლო შეფასებიდან 18 კვირის განმავლობაში. მეორად საბოლოო წერტილები იყო სიცოცხლის საერთო ხანგრძლივობა (OS), დაავადების გარეშე მიმდინარე პერიოდი PFS (შფასებული მკვლევარის მიერ), მკურნალობაზე საერთო პასუხი (ORR)/მკურნალობის ეფექტურობა, მკურნალობის ეფექტურობის ხანგრძლივობა და პერიოდი დააავდების სიმპტომების პროგრესირებამდე შეფასებულიFACT B QoL კითხვარის მიხედვით.
კვლევა დემოგრაფიულად კარგად იყო დაბალანსებული. პაციენტთა საშუალო ასაკი იყო 54 წ. პაციენტთა უმეტესობა (59%) იყო კავკასიელი. 2 პაციენტის გარდა ყველა იყო მდედრობითი სქესის. პაციენტთა ნახევარზე მეტს ორივე ჯგუფში ჰქონდა ჰორმონული რეცეპტორ-დადებითი დაავადება (რომელიც განისაზღვრებოდა, როგორც ესტროგენ-რეცეპტორულ[ER]-დადებითი და/ან პროგესტერონ-რეცეპტორ[PgR]-დადებითი) და პაციენტთა ნახევარზე მეტს ორივე ჯგუფში ჩატარებული ჰქონდა ადიუვანტური/ნეო-ადიუვანტური მკურნალობა192 პაციენტი (პლაცებოს ჯგუფში [47.3%] vs 184 პაციენტი [45.8%] პერჯეტას ჯგუფში).
პროგრესირების გარეშე მიმდინარე პერიოდის ანალიზისას პლაცებოს ჯგუფის 242 პაციენტს (59%) და პერჯეტას ჯგუფის 191 პაციენტს (47.5%) გამოუვლინდა IRF-მიერ დადასტურებული დაავადების პროგრესირება ან ლეტალური გამოსავალი სიმსივნის ბოლო შეფასებიდან 18 კვირის განმავლობაში.
The CLEOPATRA კველვაში პერჯეტას ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით აღინიშნა n IRF-მიერ დადასტურებული პროგრესირების გარეშე პერიოდის (PFS) სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება (hazard ratio [HR] = 0.62, 95% CI = 0.51, 0.75, p<0.0001) და პროგრესირების გარეშე პერიოდის (PFS)საშუალო ხანგრძლივობის გაზრდა (პროგრესირების გარეშე პერიოდის (PFS) საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 12.4 თვეს პლაცებოს ჯგუფში vs 18.5 თვეს პერჯეტას ჯგუფში). (იხ. გრაფიკი 1). მკვლევარებისა დაIRF მიერ შეფასებული პროგრესირების გარეშე პერიოდის (PFS) მაჩვენებლები არ გასხვავდებოდა (პროგრესირების გარეშე პერიოდის (PFS) საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 12.4 თვეს პლაცებოს ჯგუფში vs 18.5 თვეს პერჯეტას ჯგუფში) (იხ. ცხრილი 2). შესაბამისი მონაცემები იქნა მიღებულის გეოგრაფიული რეგიონებისა და de novo ან ჩატარებული ადიუვანტური/ნეოადიუვანტური მკურნალობის მიხედვით დაყოფილ ქვეჯგუფებში მიღებული მონაცემები შეესაბამებოდა საერთო მონაცემებს (იხ. გრაფიკი 2).
CLEOPATRA კვლევით მიღებული ეფექტურობის შედეგები მოცემულია ცხრილში 2
| პარამეტრები | პლაცებო+
ჰერცეპტინი+ დოცეტაქსელი n=406 |
პერჯეტა+
ჰერცეპტინი+ დოცეტაქსელი n=402 |
HR
(95% CI) |
p |
| პირველადი/ძირითადი საბოლოო წერტილი:
(პროგრესირების გარეშე პერიოდი (IRF იხედვით)
პაციენტთა რიცხვი საშუალო ხანგრძლივობა თვეების მიხედვით |
242 (59%) 12.4 |
191 (47.5%) 18.5 |
0.62 [0.51;0.75] |
<0.0001 |
| მეორადი საბოლოო წერტილები:
სიცოცხლის საერთო ხანგრძლივობა
პაციენტთა რიცხვი * |
96 (23.6%) |
69 (17.2%) |
0.64 [0.47;0.88] |
0.0053,NS * |
| მეორადი საბოლოო წერტილები:
(პროგრესირების გარეშე პერიოდი (შეფასებული მკვლევარის მიერ)
პაციენტთა რიცხვი საშუალო ხანგრძლივობა თვეების მიხედვით |
250 (61.6%) 12.4 |
201 (50.0%) 18.5 |
0.65 [0.54;0.78] |
<0.0001 |
| მეორადი საბოლოო წერტილები:
ობიექტური პასუხის სიხშირე (ORR) პაციენტთა რიცხვი პასუხი მკურნალობაზე** 95% CI საერთო პასუხის სიხშირის ათვის ORR სრული პასუხი (CR) ნაწილობრივი პასუხი (PR) სტაბილური დაავადება(SD) პროგრესირებადი დაავადება (PD) |
336 233 (69.3 %) [ 64.1; 74.2]
14 (4.2 %) 219 (65.2 %)
70 (20.8 %)
28 (8.3 %) |
343 275 (80.2 %) [ 75.6; 84.3]
19 (5.5 %) 256 (74.6 %)
50 (14.6 %)
13 (3.8 %) |
||
| პასუხის ხანგრძლივობა ^
n= კვირების საშუალო რიცხვი 95% CI |
233
54.1 [46;54] |
275
87.6 [71;106] |
გამოშვების ფორმა: 420მგ/14მლ 14მლ ი.ვ. კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის დასამზადებლად ფლაკონი №1
გაცემის რეჟიმი: II ჯგუფი (გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით)
მწარმოებელი: ჰოფმან-ლა როში – შვეიცარია