ნორვირი
ინსტრუქცია პრეპარატის სამედიცინო გამოყენების შესახებ .
ნორვირი
( NORVIR )
მოქმედი ნივთიერება: 1 კაფსულა შეიცავს რიტონავირის 100 მგ – ს;
დამხმარე ნივთიერებები: ეთანოლი, ბუთილჰიდროქსიტოლულოლი, ოლეინის მჟავა, წყალიგაწმენდილი, აბუსალათინის ზეთის პოლიოქსილ 35, ჟელატინი, სორბიტი, გლიცერინი, ტიტანისდიოქსიდი ( E171), ტრიგლიცერიდები, ლეციტინი, მელანი შავი 7878.
წამლის ფორმა: რბილი კაფსულა
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტივირუსული საშუალება . აივ – პროტეაზას ინჰიბიტორი ადამიანისიმუნოდეფიციტის ( აივ ) ვირუსის საწინააღმდეგო აქტივობით . ათქ კოდი: J05AE03
კლინიკური მახასიათებლები .
ჩვენება .
აივ – 1 – ით ინფიცირებული მოზრდილები და ბავშვები 2 წლის ზემოთ სხვა ანტირეტროვირუსულპრეპარატებთან კომბინაციაში
უკუჩვენება:
რიტონავირი უკუნაჩვენებია რიტონავირის ან ნებისმიერი მისი კომპონენტის მიმართ ცნობილიჰიპერმგრძნმობელობის მქონე პაციენტებისათვის .
in vitro მონაცემებით, რიტონავირი არის მრავალი ბიოტრანსფორმაციის მძლავრი ინჰიბიტორი,რომელთა მედიატორია ციტოქრომ P450 . მოსალოდნელია, რომ რიტონავირის ერთდროული გამოყენებაშემდეგ პრეპარატებთან, რომლებიც მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 – ი თ, გამოიწვევს მათიკონცენტრაციის მომატებას სისხლის პლაზმაში, კერძოდ: ალფუზოზინი ( ჰიპოტენზიის შესაძლებლობა ),ამიოდარონი, ბეპრიდილი, ფლეკაინიდი, პროპაფენონი, ქინიდინი, ენკაინიდი, ასტემიზოლი,ტერფენადინი, ციზაპრიდი, პიმოზიდი ( არითმიის წარმოშობის შესაძლებლობა ), ბლონანსერინი (შეიძლება გამოიწვიოს ნეიროტოქსიური გავლენის სიხშირის მომატება, რომელიც ბლონანსერინისგამოყენებასთან ასოცირდება ), ლოვასტატინი და სიმვასტატინი ( მიოპათიის განვითარების რისკი,რაბდომიოლიზის ჩათვლით ), სალმეტეროლი ( შესაძლებელია კარდიო – ვასკულარული დარღვევები ) დასილდენაფილი, თუ ის გამოიყენება ფილტვის არტერიული ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ მასთანასოცირებული გვერდითი რეაქციების განვითარების შესაძლებლობის გამო, რომლებიც შეიცავენჰიპოტენზიას და სინკოპეს .
გარდა ამისა, პოსტმარკეტინგული მონაცემების მიხედვით, არსებობს ინფორმაცია ჭვავის რქის ჯგუფის (ergot ) მწვავე ტოქსიკურობის შესახებ, რომელიც ხასიათდება პერიფერიულ სისხლძარღვთა სპაზმით დაკიდურების იშემიით რიტონავირის და ერგონოვინის, ერგოტამინის, დიჰიდროერგოტამინის დამეთილერგონოვინის ერთდროული დანიშვნისას .
რიტონავირს შეუძლია მნიშვნელოვნად გაზარდოს სედაციური და საძილე საშუალებების მიდაზოლამის დატრიაზოლამის დონეები . ვინაიდან ამ საშუალებებს გააჩნია გამოხატული სედაციის და სუნთქვისდათრუნგვის პოტენციალი, მათი გამოყენება რიტონავირთან ერთად რეკომენდებული არ არის .
ვორიკონაზოლის და რიტონავირის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია ვორიკონაზოლის პლაზმურიკონცენტრაციების მნიშვნელოვანი შემცირების და სოკოს საწინააღმდეგო აქტივობის დაკარგვის გამო .
მიღების წესი და დოზირება .
რბილი ჟელატინის კაფსულები მიიღება პერორალურად, სასურველია ჭამის დროს .
მოზრდილები
რიტონავირის რბილი ჟელატინის კაფსულების რეკომენდებული დოზა შეადგენს 600 მგ – ს (6 რბილიჟელატინის კაფსულა ) დღეღამეში ორჯერ პერორალურად .
დოზის გაზრდის რეჟიმის გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ნეგატიური ეფექტების შემცირება სისხლისპლაზმაში რიტონავირის სათანადო დოზის შენარჩუნებით .
რიტონავირით მკურნალობა უნდა დაიწყოს დოზით არანაკლებ 300 მგ ორჯერ დღეში და უნდა მოხდესმისი გაზრდა არაუმეტეს 14 დღიან ინტერვალში 100 მგ – ით ორჯერ დღეში 600 მგ – მდე დღეღამეში .პაციენტს უნდა ეცნობოს, რომ ნეგატიური ეფექტების ხშირი გამოვლინებები, როგორიცაა: მსუბუქი კუჭ – ნაწლავის მხრივი დარღვევები და პარესთეზიები, შესაძლოა შემცირდეს მკურნალობის გაგრძელებასთანერთად . რეკომენდებული არ არის მკურნალობის გაგრძელება რიტონავირით დოზით 300 მგ ორჯერდღეში 3 დღეზე მეტი ხნის განმავლობაში .
მკურნალობის კომბინირებული სქემები პროტეაზას ორ ინჰიბიტორთან .
ორმაგი თერაპიის გამოცდილება, რომელიც ითვალისწინებს რიტონავირის თერაპიული დოზებისგამოყენებას პროტეაზას სხვა ინჰიბიტორებთან კომბინაციაში, შეზღუდულია . ამგვარად, რიტონავირისგამოყენებით ორმაგი თერაპიის დაგეგმვისას, გასათვალისწინებელია სამკურნალო საშუალებებისფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება და მონაცემები უსაფრთხოების შესახებ . სამკურნალოსაშუალებების ეს ჯგუფი ხასიათდება მაღალი ჯვარედინი რეზისტენტობით .
საქვინავირისა და რიტონავირის კომბინირებული გამოყენებისას ზედმიწევნით ირჩევან დოზას დამკურნალობას იწყებენ რიტონავირის დოზით 300 მგ 2 – ჯერ დღეში .
რიტონავირის და ინდინავირის კომბინირებული გამოყენებისას გამოყენებისას ზედმიწევნით ირჩევანდოზას და მკურნალობას იწყებენ რიტონავირის დოზით 200 მგ 2 – ჯერ დღეში და ზრდიან ორმაგსადღეღამისო მიღებას 100 გ – ით 2 – ჯერ დღეში დოზამდე 400 მგ 2 – ჯერ დღეში 2 კვირის განმავლობაში .
ბავშვები
რიტონავირი უნდა მიიღოთ სხვა ანტირეტროვირუსულ პრეპარატებთან ერთად . რიტონავირისრეკომენდებული დოზა შეადგენს სხეულის ზედაპირის 350-400 მგ / მ 2 ორჯერ დღეში პერორალურად დაარ უნდა აღემატებოდეს 600 მგ – ს ორჯერ დღეში, რიტონავირით მკურნალობა უნდა დაიწყოს დოზითარანაკლებ 250 მგ / მ 2 და უნდა მოხდეს მისი გაზრდა ყოველ 2-3 დღეში 50 მგ / მ 2 ორჯერ დღეში . თუპაციენტები ვერ იტანენ ყოველდღიურ მაქსიმალურ დოზას ნეგატიური ეფექტების გამო, საჭიროათერაპიისთვის გამოიყენოთ Y მაქსიმალური დოზა, რომელსაც პაციენტები უკეთ იტანენ, სხვაანტირეტროვირუსულ პრეპარატებთან კომბინაციაში .
ცხრილი
* სხეულის ზედაპირის ფართი გამოითვლება შემდეგი ფორმულით:
სზფ ( მ 2 ) = √ ( სიმაღლე ( სმ )) X სხეულის მასა ( კგ ) /3600)
კაფსულები ინიშნება 2 წლის ზევით ასაკის ბავშვებში, რომელთაც შეუძლია მათი გადაყლაპვა .
გვერდითი ეფექტები .
გვერდითი ეფექტები წარმოდგენილია ორგანოების და ორგანოების სისტემების და შემთხვევათა სიხშირისმიხედვით: ძალიან ხშირად – 10%- ზე მეტი; ხშირად – 1-10%, ნაკლებად ხშირად – 0,1-1%, ცალკეული – 0,01-0,1%, იშვიათი – 0,01%- ზე ნაკლები .
გვერდითი ეფექტები, რომელთა შესახებ ინფორმაცია მოყვანილია კლინიკურ კვლევებში
ინფექციები და ინვაზიები: ხშირად – ფარინგიტი .
ნივთიერებათა ცვლის, მეტაბოლიზმის დარღვევები: ხშირად – ანორექსია, ჰიპერლიპიდემია, სხეულისმასის დაკარგვა, ნაკლებად ხშირად – ავიტამინოზი, კახექსია, დეჰიდრატაცია, შეშუპება, გლუკოზურია, ნიკრისი, ჰიპერქოლესტერინემია, პერიფერიული შეშუპება, სხეულის ცხიმის გადანაწილება /დაგროვება .
ენდოკრინული დარღვევები: ნაკლებად ხშირად – შაქრიანი დიაბეტი .
სისხლის სისტემის და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები: ნაკლებად ხშირად – ანემია, ეკქიმოზები,ლეიკოპენია, ლიმფადენოპათია, ლიმფოციტოზი, თრომბოციტოპენია .
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები: ნაკლებად ხშირად – ალერგიული რეაქციები .
ფსიქიკური აშლილობა: ხშირად – შფოთვა, უძილობა, ნაკლებად ხშირად – აგზნებადობა, გონებისდაბინდვა, დეპრესია, ემოციური ლაბილობა, ეიფორია, ჰალუცინაციები, დაქვეითებული ლიბიდო,ნერვიულობა, პიროვნული დარღვევები, აზროვნების პროცესების დარღვევები .
ნევროლოგიური დარღვევები: ხშირად – პირის პარესთეზია, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი,პარესთეზია, ჰიპერესთეზია, ძილიანობა, გემოს შეცვლა, ნაკლებად ხშირად – უცნაური სიზმრები,ამნეზია, აფაზია, ატაქსია, კრუნჩხვები, ეპილეფსიური გულყრები, დისკოორდინაცია, ნევრალგია,ნეიროპათია, დამბლა, პაროსმია, პერიფერიული ნეიროპათია, პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, გემოს დაკარგვა, ტრემორი, მხედველობის ველის შეზღუდვა .
მხედველობის ორგანოს მხრივ დარღვევები – იშვიათად – მხედველობის დარღვევა, ამბლიოპია /მხედველობის გაბუნდოვნება, ბლეფარიტი, დიპლოპია, ტკივილი თვალებში, ირიტი, ფოტოფობია,უვეიტი .
სმენის ორგანოს და ვესტიბულარული აპარატის მხრივ დარღვევები – ნაკლებად ხშირად – ყურის ტკივილი, სმენის გაუარესება, ყურის გოგირდის გამოყოფის მომატება, ყურებში ბზუილი, თავბრუსხვევა .
კარდიალური დარღვევები: გულისცემის შეგრძნება, სინკოპე .
გულსისხლძარღვთა დარღვევები: ხშირად – ვაზოდილატაცია, ნაკლებად ხშირად – სისხლჩაქცევები,არტერიული ჰიპოტენზია, შაკიკი, პერიფერიული სისხლძარღვების დაავადებები, პოსტურალურიჰიპოტენზია, ტაქიკარდია .
სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყარის ორგანოების მხრივ დარღვევები: ხშირად – ხველება,ნაკლებად ხშირად – ასთმა, დისპნოე, სისხლდენა ცხვირიდან, სლოკინი, ჰიპოვენტილაცია,ინტერსტიციული პნევმონია, დარღვევები ფილტვების მხრივ, რინიტი .
კუჭ – ნაწლავის ტრაქტის დარღვევები: ხშირად – მუცლის ტკივილი, დიარეა, პირის სიმშრალე,დისპეფსია, ბოყინი, მეტეორიზმი, კატარალური მოვლენები ხახის არეში, პირის ღრუს წყლული,გულისრევა, ღებინება, ნაკლებად ხშირად – მუცლის შებერვა, კუჭის მოქმედების დარღვევები, სისხლიანი დიარეა, ჰეილიტი, კოლიტი, ყაზბობა, დისფაგია, ეზოფაგიტი, გასტრიტი,გასტროენტერიტი, გასტროინტესტინალური დარღვევები, გასტროინტესტინალური სისხლდენა,გინგივიტი, ილეიტი, პირის ღრუს კანდიდოზი, პანკრეატიტი, პერიოდონტული აბსცესი, დარღვევებისწორი ნაწლავის მხრივ, ტენეზმი, წყურვილი,.
ჰეპატო – ბილიალური სისტემის დარღვევები: ნაკლებად ხშირად – ქოლანგიტი, ჰეპატიტი,ჰეპატომეგალია, ღვიძლის დაზიანება .
კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ ცვლილებები: ხშირად – მაკულულ – პაპულური გამონაყარი,ქავილი, გამონაყარი კანზე, მომატებული ოფლიანობა; ნაკლებად ხშირად – აკნე, კონტაქტურიდერმატიტი, კანის სიმშრალე, ეგზემა, სახის შეშუპება, ფოლიკულიტი, კონტაგიოზური მოლუსკი,ფოტო, გრძნობელობის რეაქციები, ფსორიაზი, სებორეა, ჭინჭრის გამონაყარი, ვეზიკულო – ბულოზური გამონაყარი .
საყრდენ – მამოძრავებელი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ დარღვევები: ხშირად – მიალგია,ნაკლებად ხშირად – ართრალგია, ართროზი, წელის ტკივილი, ტკივილი სახის არეში, სახსრისფუნქციის დარღვევა, სპაზმი კუნთებში, კუნთის სისუსტე, მიოზიტი, კისრის რიგიდულობა, ტოკვა .
შარდგამომყოფი სისტემის მხრივ დარღვევები: ნაკლებად ხშირად – დიზურია, ჰემატურია,კონკრემენტები თირკმლებში, თირკმლის უკმარისობა, თირკმლის ტკივილი, ნიკტურია, პოლიურია,პიელონეფრიტი, ურეთრიტი, ხშირი შარდვა, მოშარდვისაგან შეკავება .
რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების დარღვევები: ნაკლებად ხშირად – იმპოტენცია,პენისის ფუნქციის დარღვევა .
ზოგადი დარღვევები: ხშირად – ასთენია, ციება, ტკივილი, უჩვეულო სიარული, ტკივილიგულმკერდის არეში, გრიპისმიერი სინდრომი, შეუძლოდ ყოფნა, ტკივილი ზურგის არეში .
ლაბორატორიული გამოკვლევა: ხშირად – ღვიძლის ფერმენტების დონის ცვლილება, ნაკლებად ხშირად– ელექტროოკულოგრამის ცვლილებები, ელექტრორეტინოგრამის ცვლილებები, ჰორმონების დონისცვლილებები .
დაზიანებები ( ტრავმები, ჭრილობები ), მოწამვლა: შემთხვევითი დაზიანება, ჰიპოთერმია .
პოსტმარკეტინგული გამოცდილება:
ნევროლოგიური დარღვევები: მოიპოვება ცნობები კრუნჩხვების შესახებ . მიზეზი და კავშირი დადგენილიარ არის .
ნივთიერებათა ცვლის, მეტაბოლიზმის დარღვევები: დეჰიდრატაცია, რომელიც ჩვეულებრივდაკავშირებული არის გასტრო – ინტენსტესტინურ დარღვევებთან და ზოგჯერ იწვევს არტერიულჰიპოტენზიას, სინკოპეს ან თირკმლის უკმარისობას . არტერიული ჰიპოტენზია, სინკოპე ან თირკმლისუკმარისობა შეიძლება იყოს დეჰიდრატაციის გარეშეც .
კარდიალური დარღვევები: მოიპოვება ცნობები მიოკარდიუმის ინფარქტის შესახებ .
რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრივ დარღვევები: მოიპოვება ცნობები მენორაგიის შესახებ .
სისხლის კლინიკური და ბიოქიმიური მაჩვენებლების დარღვევები: შარდმჟავას AST, ALT, GGT, ტრიგლიცერიდების, ამილაზას, KFK-s დონის მომატება, კალიუმის, ჰემოგლობინის დონის შემცირება,ჰემატოკრიტის მაჩვენებლების შემცირება, ერითროციტების, ლეიკოციტების, ნეიტროფილების,ეოზინოფილების რაოდენობის შემცირება სისხლის პლაზმაში .
პაციენტების 1%_ ს და 1%_ ზე ნაკლებს აღენიშნათ გვერდითი ეფექტები: გლუკოზის, ნატრიუმის,ქლორის, საერთო კალციუმის, არაორგანული ფოსფორის, საერთო ბილირუბინის, ტუტეფოსფატაზას, ლდგ – ს, ქოლესტერინის, ლეიკოციტების რაოდენობის, ნეიტროფილების შემცველობის, მომატება / შემცირება, პროთრომბინული და აქტიური ნაწილობრივი თრომბოპლასტინური დროისგაზრდა; ალბუმინის დონის შემცირება, თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება .
გვერდითი ეფექტები, რომლებიც გამოვლინდა ბავშვებში, შეესაბამება ასეთებს მოზრდილებში .
ჭარბი დოზირება
რიტონავირის ჭარბი დოზირების შემთხვევები ადამიანებში შეზღუდულია . პაციენტს, რომელმაცკლინიკური გამოცდისას მიიღო რიტონავირი 1500 მგ / დღეში ორი დღის განმავლობაში, განუვითარდაპარესთეზია, რომელიც გაქრა დოზის შემცირების შემდეგ . აღწერილია შემთხვევა, როდესაცრიტონავირის დოზის გადამეტებისას პაციენტს პოსტმარკეტინგული შეფასებისას განუვითარდა თირკმლისუკმარისობა ეოზინოფილიით .
ჭარბი დოზირების მკურნალობა:
სპეციფიური ანტიდოტი რიტონავირისთვის არ არსებობს . რიტონავირის დოზის გადამეტებისმკურნალობა შეიცავს ზოგად ღონისძიებებს და პაციენტის სასიცოცხლო მონაცემებზე და კლინიკურმდგომარეობაზე დაკვირვებას . დოზის გადამეტების სამკურნალოდ პაციენტს ასევე უტარდება კუჭისამორეცხვა და გააქტივებული ნახშირის მიღება . ვინაიდან რიტონავირი ძირითადად მეტაბოლიზდებაღვიძლში და ინტენსიურად უკავშირდება ცილებს, დიალიზი ვერ მოგვცემს მნიშვნელოვან შედეგს ამპრეპარატის ელიმინაციისათვის .
გამოყენება ორსულობის და ძუძუთი კვების პერიოდში
არ არსებობს ადეკვატური და კარგად კონტროლირებადი გამოკვლევები ორსულ ქალებში . ვინაიდანრეპროდუქციის შესწავლა ცხოველებზე არ ნიშნავს რეაქციის პროგნოზირებას ადამიანებში, ორსულობისდროს პრეპარატის გამოყენება ხდება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, როდესაც მოსალოდნელი დადებითიშედეგები მკვეთრად სჭარბობს უარყოფითი მოქმედების პოტენციურ რისკს .
ლაქტაციის პერიოდი
უცნობია, გამოიყოფა თუ არა ეს პრეპარატი დედის რძით . რადგან რძით გამოიყოფა მრავალი პრეპარატიდა რადგან რიტონავირის გავლენა ჩვილის განვითარებაზე უცნობია, ეს პრეპარატი ლაქტაციის პერიოდშიინიშნება მხოლოდ იმ შემთხვევებში, როდესაც მოსალოდნელი დადებითი შედეგები მკვეთრად სჭარბობსუარყოფითი მოქმედების პოტენციურ რისკს .
ზოგიერთი ექსპერტის რეკომენდაციით, აივ – ინფიცირებულმა ქალებმა არ უნდა კვებონ რძით თავისიჩვილები აივ – ინფექციის გადაცემის თავიდან აცილების მიზნით .
ბავშვები:
რიტონავირი შესწავლილი იქნა 1 თვიდან 21 წლამდე ასაკის 265 პედიატრიულ პაციენტში . ნეგატიურიეფექტების პროფილი იყო ისეთივე, როგორც მოზრდილ პაციენტებში .
უსაფრთხოების განსაკუთრებული ზომები:
რეზისტენტობა / ჯვარედინი რეზისტენტობა
ჯვარედინი აივ – რეზისტენტობის პოტენციალი პროტეაზას ინჰიბიტორებს შორის ბოლომდე შესწავლილიარ არის . ამიტომ უცნობია, თუ რა გავლენას მოახდენს რიტონავირი პროტეაზას ინჰიბიტორებისაქტივობაზე, რომლებიც შეყვანილია ერთდოულად ან შეყვანილი იქნება დამატებით .
ლაბორატორიული ანალიზები / გამოკვლევები
რიტონავირთან დაკავშირებულია სისხლის პლაზმაში ტრიგლიცერიდების, ქოლესტერინის, AST, ALT, კრეატინფოსფოკინაზას და შარდმჟავას დონის მომატება . შესაბამისი ლაბორატორიული ტესტებიუნდა ჩატარდეს რიტონავირით მკურნალობის დაწყებამდე, პერიოდულად განსაზღვრულ ინტერვალებშიდა თუ ასეთი თერაპიის დროს გამოვლინდება რომელიმე კლინიკური ნიშნები და სიმპტომები .
ჰემოფილია
მოიპოვება ცნობები მომატებული სისხლდენის შესახებ, მათ შორის A და B ტიპის ჰემოფილიითდაავადებულ პაციენტებს პროტეაზას ინჰიბიტორებით მკურნალობისას აღენიშნებოდათ სისხლდენისგახანგრძლივება, კანის სპონტანური ჰემატომისა და ჰემართროზის ჩათვლით . ზოგიერთ პაციენტსდამატებით მიეცა VIII ფაქტორი . აღნიშნულ შემთხვევათა ნახევარზე მეტში, პროტეაზას ინჰიბიტორებითმკურნალობა გაგრძელდა ან კვლავ დაიწყო . მიზეზობრივი კავშირი მიღებულია დამტკიცების გარეშე,თუმცა მოქმედების მექანიზმი არ იქნა დადგენილი .
PR ინტერვალის გახანგრძლივება
რიტონავირის გამოყენებისას აღინიშნებოდა PR ინტერვალის გახანგრძლივება რამოდენიმე პაციენტში .არსებობს მონაცემები მე – 2 ან მე – 3 ხარისხის ატრიოვენტრიკულარული ბლოკადის შესახებ ავადმყოფებში,რომელთაც ანამნეზში აღენიშნებათ გულის დაავადებები ან გულის გამტარი სისტემის დარღვევები, ანპაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ სამკურნალო საშუალებებს, რომელთა შესახებ ცნობილია, რომისინი რიტონავირთან კომბინაციაში ახანგრძლივებენ PR ინტერვალს ( მაგალითად ვერაპამილი ანათაზანავირი ). ასეთ პაციენტებში რიტონავირი გამოიყენება სიფრთხილით .
ცხიმების გადანაწილება .
ცხიმების გადანაწილება / დაგროვება, მათ შორის ცენტრალური სიმსუქნე, დორსოცერვიკალური ცხიმისრაოდენობის მომატება, პერიფერიული განლევა, მკერდის გადიდება და „ კუშინგოიდური “ გარეგნობაგამოვლენილი იქნა პაციენტებში პროტეაზას ინჰიბიტორებით მკურნალობისას . ამ მოვლენების მექანიზმიდა შორეული შედეგები ამჟამად უცნობია . მიზეზობრივი კავშირი არ იქნა დადგენილი .
ლიპიდური დარღვევები:
რიტონავირით იზოლირებულად ან მის კომბინირებულ მკურნალობას საქვინავირთან, თან მოჰყვა საერთოტრიგლიცერიდების და ქოლესტერინის კონცენტრაციის მნიშვნელოვანი მომატება . ტრიგლიცერიდების დაქოლესტერინის შემცველობის გამოკვლევები უნდა ჩატარდეს რიტონავირით მკურნალობის დაწყებამდედა თერაპიის პერიოდში განსაზღვრულ ინტერვალებში . საჭიროა ლიპიდური დარღვევების მკურნალობაჩატარდეს კლინიკის შესაბამისად .
იმუნური რეაქტივაციის სინდრომი
იმუნური რეაქტივაციის სინდრომი არწერილია აივ – ინფიცირებულ პაციენტებში კომბინირებულიანტირეტროვირუსული მკურნალობისას, მათ შორის რიტონავირით . ანტირეტროვირუსული თერაპიისდასაწყისში, როცა იმუნური სისტემა რეაგირებს, პაციენტებში შეიძლება განვითარდეს ანთებითი რეაქციაუსიმპტომო ან ნარჩენი ოპორტუნისტული ინფექციების მიმართ ( მაგალითად, როგორიცაა ინფექციაMicobacterium Avium, ციტომეგალოვირუსული ინფექცია, პნევმონია, Pneumocystis jiroveci pneumonia, ან ტუბერკულოზი ), რომლებიც საჭიროებს შემდგომ დაკვირვებას და მკურნალობას .
გამოყენების თავისებურებანი
გამოვლენილ იქნა ალერგიული რეაქციები, კერძოდ: ჭინჭრის ციება, გამონაყარი კანზე, ბრონქოსპაზმიდა ანგიონევროზული შეშუპაბა . ანაფილაქსიის და სტივენ – ჯონსის იშვიათი შემთხვევები აგრეთვე იქნააღრიცხული .
აგრეთვე გამოვლენილ იქნა ღვიძლის ტრანსამინაზების ( ALT, AST ) დონის 5 – ჯერ მომატება ნორმისზედა ზღვართან შედარებით, კლინიკური ჰეპატიტი, სიყვითლე პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენმხოლოდ რიტონავირს ან მის კომბინაციას სხვა ანტივირუსულ პრეპარატებთან . ტრანსამინაზების ( ALT, AST ) მომატების შესაძლო რისკი მეტია პაციენტებში B და C ჰეპატიტით ანამნეზში . რიტონავირისდანიშვნა საჭიროა სიფრთხილით პაციენტებისთვის, რომლებსაც ადრე აღენიშნებოდათ ღვიძლისდაავადებები, ღვიძლის ფერმენტების ნორმიდან გადახრა ან ჰეპატიტი ანამეზში .
პოსტმარკენტიგულ ანგარიშში აღნიშნულია ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევები, მათ შორისრომოდენიმე ფატალური შემთხვევა . უმეტესწილად ეს შემჩნეული იქნა პაციენტებში, რომლებიცერთდროულად ღებულობდნენ სხვა მრავალ პრეპარატს და / ან პროგრესირებადი შიდსის შემთხვევაში .დამაჯერებელი მიზეზობრივი დამოკიდებულება არ იქნა დადგენილი .
პანკრეატიტი
პანკრეატიტის შემთხვევები აღნიშნულ იქნა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ რიტონავირს, მათიჩათვლით, ვისაც განუვითარდა ჰიპერგლიკემია, ზოგიერთი შემთხვევა პაციენტის ფატალური შედეგითდასრულდა . პაციენტებში გამოხატული აივ – დაავადებით, მეტია ტრიგლიცერიდების მომატების ანპანკრეატიტის განვითარების რისკი .
პანკრეატიტად ჩაითვლება მდგომარეობა მისთვის დამახასიათებელი კლინიკური სიმპტომების (გულისრევა, ღებინება, მუცლის ტკივილი ) ან ლაბორატორიული მონაცემებიდან გადახრის არსებობისას ( შრატის ლიპაზას ან ამილაზას მომატება ). ამ ნიშნების ან სიმპტომების გამოვლენისას უნდა შეფასდესპაციენტის მდგომარეობა და პანკრეატისის დიაგნოზის დასმის შემთხვევაში რიტონავირით მკურნალობაუნდა შეწყდეს .
ჰიპერგლიკემია
პროტეაზას ინჰიბიტორებით მკურნალობისას აივ – ინფიცირებული პაციენტების პოსტმარკეტინგულმამიმოხილვამ გამოავლინა ახლად დაწყებული შაქრიანი დიაბეტის, არსებული შაქრიანი დიაბეტისგამწვავების და ჰიპერგლიკემიის შემთხვევები . ზოგიერთ პაციენტს ამის გამო დასჭირდა ინსულინისდანიშვნა, ან მისი დოზირების შეცვლა ან პერორალური ჰიპერგლიკემიური პრეპარატებით მკურნალობა .ზოგჯერ ადგილი ჰქონდა დიაბეტურ კეტოაციდოზს . ზოგ შემთხვევაში პროტეაზას ინჰიბიტორებითმკურნალობის შეწყვეტის შემდეგაც ადგილი ჰქონდა ჰიპერგლიკემიის შენარჩუნებას . რადგანაც ამმოვლენების შესახებ ინფორმირება კლინიკური პრაქტიკის პერიოდში ხდებოდა არარეგულარულად,შემთხვევათა სიხშირის განსაზღვრა არ არის შესაძლებელი და ზოგადად მიზეზობრივი კავშირი პროტეაზასინჰიბიტორებით მკურნალობასა და ამ მოვლენებს შორის არ არის დადგენილი .
საშუალებები, რომლებიც გავლენას ახდენენ ერექციულ დისფუნქციაზე ( ფოსფოდიესტერაზაინჰიბიტორები )
განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო, თუ პაციენტს, რომელიც უკვე ღებულობს რიტონავირს,ენიშნება სილდენაფილი, ტადალაფილი ან ვარდენაფილი . მოსალოდნელია, რომ რიტონავირის და ამპრეპარატების ერთდროული შეყვანა საგრძნობლად გაზრდის მათ კონცენტრაციას ( AUC-s 11 – ჯერადიმომატება ) და შეიძლება გამოიწვიოს ნეგატიური ეფექტების გაძლიერება, ჰიპოტონიის დახანგრძლივი ერექციის ჩათვლით . რიტონავირის და სილდენაფილის ერთდროული გამოყენებაუკუნაჩვენებია, თუ სილდენაფილი გამოიყენება ფილტვის არტერიული ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ ( იხ. კარი ” უკუჩვენება “).
კრაზანა
რიტონავირის გამოყენება მცენარე კრაზანას ( Hypericum perforatum ) შემცველ პრეპარატებთან ერთად,სავარაუდოდ საგრძნობლად აქვეითებს სისხლის პლაზმაში რიტონავირის კონცენტრაციას . ამას შეიძლებათან სდევდეს თერაპიული მოქმედების დაკარგვა და რეზისტენტობის განვითარება .
HMG – CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები
რიტონავირის გამოყენება ლოვასტატინთან და სიმვასტატინთან კომბინაციაში უკუნაჩვენებია .სიფრთხილეა საჭირო თუ აივ – პროტეაზას ინჰიბიტორები, რიტონავირის ჩათვლით, გამოიყენება სხვაHMG – CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან ერთად, რომლებიც აგრეთვე მეტაბოლიზდებიან CYP3A4 – ისსაშუალებით ( ატორვასტატინი ან ცერივასტატინი ).
რეაქციის სისწრაფეზე გავლენის უნარი ავტოტრანსპორტის მართვის ან სხვა მექანიზმებთან მუშაობისდროს:
არ არსებობს მონაცემები ავტოტრანსპორტის მართვის უნარზე გავლენის შესწავლის შესახებ . საჭიროაგვახსოვდეს, რომ ძილიანობა და თავბრუსხვევა ცნობილი გვერდითი ეფექტებია რიტონავარისგამოყენებისას .
გავლენა რიტონავირზე
მოსალოდნელია, რომ პრეპარატები, რომლებიც ზრდიან CYP3A – ს აქტივობას ( მაგალითად,ფენობარბიტალი, კარბამაზეპინი, დექსამეთაზონი, ფენიტოინი, რიფამპინი და რიფაბუტინი ),მოახდენენ რიტონავირის კლირენსის გაზრდას, რაც გამოიწვევს მისი კონცენტრაციის დაქვეითებასსისხლის პლაზმაში .
თამბაქოს მოხმარება დაკავშირებულია რიტონავირის AUC – ის 18%- იან დაქვეითებასთან .
გავლენა ერთდროულად მისაღებ პრეპარატებზე
რიტონავირს გააჩნია დიდი მსგავსება ციტოქრომ C450 (CYP – ის ) იზოფორმების რიგთან შემდეგითანმიმდევრობით: CYP3A4> CYP2D6> CYP2C9>CYP2C19>> CYP3A6, CYP1A2, CYP2E1.
მოიპოვება ცნობები, რომ რიტონავირს შეუძლია გაზარდოს გლუკორონილ ტრანსფერაზას აქტივობა, რისგამოც რიტონავირით თერაპიის დროს თერაპიული ეფექტის დაკარგვა უშუალოდ გლუკორონიზირებულისაშუალებების გამო შესაძლოა გამოიწვიოს დოზირების შეცვლის საჭიროება . გარდა კარში „ უკუჩვენება “მოყვანილი პრეპარატებისა, ზოგიერთი პრეპარატი, რომელიც ჩვეულ პრაქტიკაში ინიშნებარიტონავირთან ერთად, შეიძლება შევიდეს მასთან ურთიერთქმედებაში . ამ პრეპარატების დარიტონავირის კომნინირებული გამოყენებისას, რეკომენდებულია განხორციელდეს ზედმიწევნითიდაკვირვება თერაპიულ და ნეგატიურ ეფექტებზე . შესაძლოა საჭირო გახდეს იმ პრეპარატების დოზებისშემცირება, რომლებიც ინტენსიურად მეტაბოლიზდება CYP3A – ს საშუალებით .
ალპრაზოლამი: ალპრაზოლის გამოყენება რიტონავირთან კომბინაციაში იწვევდა ალპრაზოლის Cmax (16%) და არა AUC – ის საშუალო მნიშვნელობების სტატისტიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას .ანალოგიური სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი აღინიშნებოდა სედატიური ეფექტის მიმართ,მაგრამ არა სედაციის დონეზე . ეს ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური შედეგები შეუთავსებადია, თუ მხედველებაში მივიღებთ ალპრაზოლის ფარმაკოლოგიურ მოქმედებას . ეს შედეგები არ ჩაითვალაკლინიკურად მნიშვნელოვნად .
ამპრენავირი: ამპრენავირის და რიტონავირის ერთდროული გამოყენება იწვევს ამპრენავირის პლაზმურიკონცენრაციების მომატებას .
ბუპროპიონი: ბუპროპიონის რიტონავირთან კონკურენტული დანიშნულება აქვეითებს ბუპროპიონისპლაზმურ დონეს .
ბუსპირონი: ბუსპირონის რიტონავირთან კონკურენტული დანიშნულება ზრდის ბუსპირონის პლაზმურდონეს და საჭიროებს მისი დოზის შემცირებას .
კლარითრომიცინი: ფარმაკოკინეტიკის კვლევამ გვიჩვენა, რომ რიტონავირის 200 მგ – ის ერთდროულმაგამოყენებამ ყოველ 8 საათში და კლარითრომიცინის 500 მგ – ის ყოველ 12 საათში – გამოიწვიაკლარითრომიცინის მეტაბოლიზმის გამოხატული დათრგუნვა . კლარითრომიცინის Cmax მოიმატა 31%-ით, Cmin – 182%- ით და AUC – 77%- ით რიტონავირთან ერთდროული გამოყენებისას . აღინიშნა 4-[ R]- ჰიდროქსიკლარითრომიცინის წარმოქმნის თითქმის სრული დათრგუნვა . კლარითრომიცინისითვისფართო თერაპიული ” ფანჯარა ” პერიოდის არსებობის გამო თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონეპაციენტებისთვის დოზის შემცირება საჭიროდ არ იქნა მიჩნეული . მაგრამ თირკმლების დაზიანებისას,საჭიროა ჩატარდეს დოზის შემდეგი ცვლილება: პაციენტებს კრეატინინის კლირენსით ( CL ) 30 – დან 60მლ / წთ კლარითრომიცინის დოზა უნდა შეუმცირდეთ 50%- ით . პაციენტებს CL cr < 30 მლ / წთ დოზაუნდა შეუმცირდეთ 75%- ით . რიტონავირთან ერთდროული გამოყენებისას კლარითრომიცინის დოზა არუნდა აღემატებოდეს 1 გ / დღეში .
დელავირდინი: რიტონავირთან ერთდროული გამოყენებისას, დელავირდინის ფარმაკოკინეტიკაზეგავლენა არ დადგინდა, მაშინ როდესაც რიტონავირის საშუალო წონასწორული კონცენტრაციებიმატულობდა, ამიტომ საჭიროა რიტონავირის დოზის რედუქცია .
დეზიპრამინი: ფარმაკოკინეტიკურმა კვლევამ გვიჩვენა, რომ რიტონავირის 600 მგ ყოველ 12 საათში დადეზიპრამინის 200 მგ ყოველ 12 საათში ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია დიდანოზინის Cmax დაAUC – ს შემცირება შესაბამისად 16 და 13%- ით . მომატება საშუალოდ 145%- ით . ასეთი კომბინაციისდროს რეკომენდებულია დეზიპრამინის დოზის შემცირება .
დიდანოზინი: ფარმაკოკინეტიკურმა კვლევამ გვაჩვენა, რომ რიტონავირის 600 მგ ყოველ 12 საათში დადეზიპრამინის 200 მგ ყოველ 12 საათში ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია დიდანოზინის Cmax დაAUC – ს შემცირება 16 და 13%- ით შესაბამისად . ამავდროულად, გავლენა რიტონავირისფარმაკოკინეტიკაზე იყო უმნიშვნელო ან საერთოდ არ არსებობს . დიდანოზინის დოზის ცვლილებათანხლები თერაპიის დროს საჭირო არ არის; მაგრამ ამ პრეპარატების დოზები უნდა შეიყვანოთარანაკლებ 2,5 საათის ინტერვალით, რათა თავიდან ავიცილოთ პრეპარატების შეუთავსებლობა .
დიგოქსინი: ერთდროული გამოყენებისას იწვევს სისხლის პლაზმაში დიგოქსინის დონის მომატებას, რისგამოც ინიშნება სიფრთხილით .
დისულფირამი / მეტრონიდაზოლი: რიტონავირის ხსნარი და რბილი კაფსულები შეიცავენ ეთანოლს (შესაბამისად 43% და 12%- ს ), ამიტომ რიტონავირის და დისულფირამის ან პრეპარატების დისულფირამისმსგავს რეაქციებთან ( მაგალითად, მეტრონიდაზოლთან ) ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არარის .
ეფავირენცი: ეფავირენცის საშუალო წონასწორული კონცენტრაციები იზრდება .
ფლუტიკაზონის პროპიონატი: რიტონავირთან ერთდროულმა გამოყენებამ შესაძლოა გაზარდოს მისიკონცენტრაციები . გამოიყენეთ სიფრთხილით . საჭიროა მოძებნოს ფლუტიკაზონის ალტერნატივა,განსაკუთრებით ხანგრძლივად გამოყენებისას .
ფუზიდინის მჟავა: პროტეაზას ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენებისას, მათ შორის რიტონავირისფუზიდინის მჟავასთან კომბინაციის დროს, მოსალოდნელია სისხლის პლაზმაში ფუზიდინის მჟავას დაპროტეაზას ინჰიბიტორის კონცენტრაციის მომატება .
ინდინავირი: რიტონავირი თრგუნავს ინდინავირის მეტაბოლიზმს . ჯანმრთელ ადამიანებში დღეღამეშიორჯერ რიტონავირის 300-400 მგ – ის ინდინავირის 400-600 მგ — ის ერთდროულმა შეყვანამ, ინდინავირისიზოლირებულ მიღებასთან შედარებით გაზარდა ინდინავირის AUC 170-450%- ით . რიტონავირის 400 მგ – ის და ინდინავირის 400 მგ – ის ორჯერ დღეღამეში ერთდროული გამოყენებისას ჭამის დროს,აღინიშნებოდა ინდინავირის უცვლელი AUC, Cmin მომატება 4 – ჯერ და Cmax შემცირება 50-60%- ითინდინავირის 800 მგ სამჯერ დღეღამეში უზმოზე მიღებისთან შედარებით .
კეტოკონაზოლი: რიტონავირის (500 მგ ყოველ 12 საათში ) და კეტოკონაზოლის (200 მგ ყოველდღიურად )ერთდროული მიღებისას აღინიშნებოდა კეტოკონაზოლის საშუალო AUC24– ის და Cmax მომატებაშესაბამისად 244 და 55% – ით . კეტოკონაზოლის კონცენტრაციის საშუალო შემცირება იზრდებოდა 2,7-დან 13,2 გ – მდე . რიტონავირის საშუალო AUC24– ის და Cmax – შესაბამისად 18 და 10% – ით .რიტონავირის დოზის ცვლილება საჭირო არ არის; მაგრამ კეტოკონაზოლის დოზები 200 მგ / დღეშირიტონავირთან კომბინაციაში გამოიყენეთ სიფრთხილით და, შესაძლოა, საჭირო გახდეს კეტოკონაზოლისდოზის შემცირების საკითხის განხილვა .
მეთადონი: მოსალოდნელია, რომ რიტონავირის და მეთადონის ერთდროული გამოყენება დააქვეითებსმეთადონის კონცენტრაციას . შესაძლოა განიხილოთ საკითხი მეთადონის დოზის გაზრდის შესახებ .
პერორალური კონტრაცეპტივები: ფარმაკოდინამიკის გამოკვლევებმა გვიჩვენა, რომ რიტონავირის 500 მგყოველ 12 საათში და პერორალური კონტრაცეპტივების გარკვეული კომბინაციის საერთო გამოყენებამგამოიწვია ეთინილესტრადიოლის საშუალო Cmax და AUC – ს დაქვეითება 32 და 40%- ით შესაბამისად .შესაძლოა განიხილოთ საკითხი ეთინილესტრადიოლის შემცველი პერორალური კონტრაცეპტივებისდოზების მომატების შესახებ, ან კონტრაცეპციის სხვა საშუალებების შესახებ .
რიფაბუტინი: ფარმაკოდინამიკის გამოკვლევებმა გვიჩვენა, რომ რიტონავირის 500 მგ ყოველ 12 საათშიდა რიფაბუტინის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია რიფაბუტინის AUC და მისი აქტიურიმეტაბოლიტის 25 – O – დეაცეტილრიფაბუტინის მომატება დაახლოებით 4 და 35 – ჯერ შესაბამისად . ამურთიერთმოქმედების უტყუარობა დადგენილ იქნა კლინიკური ცდების დროს .
რეკომენდებულია რიფაბუტინის დოზის შემცირება ჩვეული დოზის – 300 მგ / დღეში, მინიმუმ სამიმეოთხედით ( მაგალითად, 150 მგ – მდე დღეგამოშვებით ან კვირაში სამჯერ ). შემდგომში დოზა შეიძლებაშემცირდეს .
საქვინავირი: ფარმაკოდინამიკის გამოკვლევებმა გვიჩვენა, რომ რიტონავირი ძლიერად თრგუნავსსაქვინავირის მეტაბოლიზმს, რაც იწვევს სისხლის პლაზმაში საქვინავირის კონცენტრაციის მნიშვნელოვანმომატებას . საქვინავირის მყარ ჟელატინის კაპსულებში (400 ან 600 მგ დღეში ორჯერ ) რიტონავირთან(400 ან 600 მგ დღეში ორჯერ ) კომბინაციაში მიღებიდან დაახლოებით ოთხი კვირის შემდეგ,პაციენტებში აივ – ინფექციით საქვინავირის AUC მაჩვენებლები დაახლოებით 17 – ჯერ მეტი იყო, ვიდრეAUC – ს წინა მაჩვენებლები პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ საქვინავირის 600 მგ – ს სამჯერდღეში რიტონავირის გარეშე . რიტონავირის ან საქვინავირის გამოყენებას 24 კვირიანი საერთოთერაპიისთვის დოზით 400 მგ ორჯერ დღეში თან სდევდა ნეგატიური ეფექტების მომატება . პლაზმისსურათი, მიღწეული ინვირაზასთან ( საქვინავირის მეზილატი მყარ ჟელატინის კაფსულებში, 400 მგორჯერ დღეში და რიტონავირის 400 მგ ორჯერ დღეში ), იგივეა, რაც ფორტუვაზის მიღებისას (საქვინავირი რბილ ჟელატინის კაფსულებში, 400 მგ ორჯერ დღეში და რიტონავირი 400 მგ ორჯერ დღეში),
სილდენაფილი: სიფრთხილით ენიშნება პაციენტებს ერექციული დისფუნქციის სამკურნალოდ,შემცირებული დოზებით ყოველ 48 საათში და გვერდითი ეფექტების კონტროლით . მოსალოდნელია,რომ რიტონავირის და სილდენაფილის ერთდროული გამოყენება გამოიწვევს სილდენაფილისკონცენტრაციის მნიშვნელოვან მომატებას ( AUC მომატება 11 – ჯერ ), რასაც თან სდევს სილდენაფილთანდაკავშირებული ნეგატიური ეფექტების მომატება, მათ შორის არტერიული ჰიპოტენზია, სინკოპე,მხედველობის დარღვევა და გახანგრძლივებული ერექცია . რიტონავირის და სილდენაფილისერთდროული გამოყენება ფილტვის არტერიული ჰიპოტენზიის სამკურნალოდ უკუნაჩვენებია .
ტადალაფილი: გამოიყენება სიფრთხილით შემცირებული დოზით ( არაუმეტეს 10 მგ ყოველ 72 საათში ).
ვარდენაფილი: გამოიყენება სიფრთხილით შემცირებული დოზით ( არაუმეტეს 2,5 მგ ყოველ 72 საათში )გვერდითი ეფექტების მონიტორინგით .
სულფამეტოქსაზოლი / ტრიმეტოპრიმი: ფარმაკოდინამიკის კვლევებმა გვიჩვენა, რომ რიტონავირის 500მგ ყოველ 12 საათში და სულფამეტოქსაზოლი / ტრიმეტოპრიმის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვიასულფამეტოქსაზოლის AUC – ის 20%- იანი შემცირება და ტრიმეტოპრიმის AUC – ის 20%- იანიმომატება . სულფამეტოქსაზოლ / ტრიმეტოპრიმის დოზის ცვლილება რიტონავირთან კომბინაციაშისაჭირო არ არის .
თეოფილინი: ფარმაკოდინამიკის კვლევებმა გვიჩვენა, რომ რიტონავირის 500 მგ ყოველ 12 საათში დათეოფილინის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია თეოფილინის AUC – ის 43%- იანი შემცირება .შეიძლება საჭირო გახდეს თეოფილინის დოზის მომატება .
ტრაზოდონი: ერთდროული გამოყენება რიტონავირთან იწვევს ტრაზოდონის კონცენტრაციის მომატებას . ადგილი ჰქონდა გვერდით ეფექტებს – გულისრევა, ღებინება, არტერიული ჰიპოტენზია, და სინკოპე .შეიძლება საჭირო გახდეს თეოფილინის დოზის შემცირება . კომბინაცია გამოიყენეთ სიფრთხილით .
სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატები ( ვინბლასტინი, ვინკრისტინი ): ერდროული გამოყენებისასმატულობს მათი შრატოვანი კონცენტრაციები, რაც ახდენს მათთან ასოცირებული გვერდითი რეაქციებისპოტენცირებას .
ვარფარინი: ერდროული გამოყენებისას საჭიროა სისხლის შედედების სისტემის მონიტორინგი .
ზიდოვუდინი: ფარმაკოდინამიკის კვლევებმა გვიჩვენა, რომ რიტონავირის 300 მგ – ის ყოველ 6 საათშიდა ზიდოვუდინის ( აზტ ) 200 მგ – ის ყოველ 8 საათში ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვიაზიდოვუდინის Cmax და AUC – ის შემცირება შესაბამისად 27 და 25%- ით . ამავდროულად, რიტონავირისფარმაკოკინეტიკაზე გავლენა უმნიშვნელო იყო ან არ არსებობდა . რიტონავირთან საერთო თერაპიის დროსაზტ – ს დოზის ცვლილება საჭირო არ არის .
ფარმაკოლოგიური თვისებები
ფარმაკოდინამიკა
რიტონავირი – აივ – 1 და აივ – 2 ასპარტილ – პროტეაზების პეპტიდ – მიმეტური ინჰიბიტორი პერორალურიგამოყენებისათვის . აივ – პროტეაზას დათრგუნვა აფერხებს ამ ფერმენტის წინამორბედის gag polპოლიპროტეინის დამუშავების უნარს, რაც იწვევს მორფოლოგიურად მოუმწიფებელი აივ – ნაწილაკებისწარმოქმნას, რომლებსაც არ გააჩნიათ უნარი მოახდინონ ინფექციის ახალი ციკლების ინიცირება . რიტონავირს გააჩნია სელექტიური მსგავსება აივ – პროტეაზასთან და დაბალი ინჰიბიტორული აქტივობაადამიანის ასპარტილ – პროტეაზების მიმართ .
ანტივირუსული აქტივობა in vitro.
მონაცემები ხელოვნურ პირობებში გვაჩვენებს, რომ რიტონავირი აქტიურია ყველა აივ შტამის მიმართ,რომლებიც შემოწმებულია ადამიანის სხვადასხვა ტრანსფორმირებულ და პირველად უჯრედულ ხაზებში .პრეპარატის კონცენტრაცია, რომელიც თრგუნავს in vitro 50%- ს და ვირუსის რეპლიკაციის 90%- ს,შეადგენს შესაბამისად დაახლოებით 0,02 მკმოლ და 0,11 მკმოლ . ანალოგიური მოქმედება გამოვლინდააივ – ის როგორც აზტ – ( აზიდოლიმიდინი ) მგრძნობიარე, ასევე აზტ – რეზისტენტული შტამებისმიმართ . სხვადასხვა უჯრედულ ხაზებში რიტონავირის პირდაპირი უჯრედული ტოქსიურობის დადგენისკვლევებმა არ გამოავლინეს პირდაპირი უჯრედული ტოქსიურობა კონცენტრაციით 25 მკმოლ – მდე,ჯამური თერაპილი ინდექსით არანაკლებ 1000 in vitro პირობებში .
რეზისტენტობა .
აივ – 1 – ის რიტონავირ – რეზისტენტული იზოლატები არჩეულ იქნა in vitro . რეზისტენტულ იზოლატებსჰქონდათ დაქვეითებული მგრძნობელობა რიტონავირის მიმართ, ხოლო გენოტიპის ანალიზმა გვიჩვენა,რომ ეს რეზისტენტულობა განპირობებულია, ძირითადად, აივ – 1 – ის პროტეაზაში სპეციფიურიამინომჟავური შემცვლელებით კოდონებში 84 ( lle Val ), 82 ( Ala Phe), 71 ( Ala Val ) და 46 ( Met lle ),არჩეულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რიტონავირით, ხდებოდა აივ იზოლატებშიფენოტიპის და გენოტიპის ცვლილების დაკვირვება, დაკვირვება ჩატარდა კვლევის I/II ფაზაში .ფენოტიპის და გენოტიპის სერიულმა ანალიზმა გვიჩვენა, რომ მგრძნობელობა რიტონავირის მიმართმცირდებოდა გარკვეულად და თანდათანობით . დაწყებითი მუტაციები ხდებოდა პოზიციაში 82 ( Val Ala/Phe ), 54 ( Val lle ), 71 ( Ala Val/Thr ) და 36 ( lle Leu ) მუტაციების შემდეგი კომბინაციითამინომჟავების ხუთ დამატებით სპეციფიურ პოზიციაში . in vitro იზოლირებული ვირუსის შტამებს კოდონ82 – ში ცვლილებების გარეშე, არ ჰქონდათ დაქვეითებული მგრძნობელობა რიტონავირის მიმართ .მუტაცია 82, ალბათ, საჭირო იყო, მაგრამ არასაკმარისი ფენოტიპური რეზისტენტობისუზრუნველსაყოფად . ფენოტიპური რეზისტენტობა განისაზღვრა, როგორც ვირუსის მგრძნობელობისდაქვეითება in vitro 5 და მეტჯერ საბაზო ხაზთან შედარებით . რიტონავირის თერაპიასთანდაკავშირებული ფენოტიპური და გენოტიპური ცვლილებების კლინიკური მნიშვნელობა არ იქნაშეფასებული .
ჯვარედინი რეზისტენტობა .
ჯვარედინი აივ – რეზისტენტობის შესაძლებლობა პროტეაზას ინჰიბიტორებში ბოლომდე შესწავლილი არარის . ამიტომ, უცნობია თუ როგორ გავლენას მოახდენს რიტონავირით Y თერაპია პროტეაზებისინჰიბიტორების აქტივობაზე, რომლებიც შეყვანილია ერთდროულად ან შეიყვანება მოგვიანებით . რიტონავირით მკურნალობისას ექვსი პაციენტისგან მიღებულმა აივ – ის სერიულმა იზოლატებმა გვიჩვენაin vitro რიტონავირის მიმართ მგრძნობელობის დაქვეითება, მაგრამ შესაბამის საწყის იზოლატებთანშედარებით, არ მოახდინეს in vitro საქვინავირის მიმართ მგრძნობელობის ერთდროული დაქვეითებისდემონსტრირება . მაგრამ იზოლატებმა ორი პაციენტისგან გვიჩვენეს დაქვეითებული მგრძნობელობარიტონავირის მიმართ in vitro (8 – ჯერ ). იზოლატები 5 პაციენტისგან ასევე შემოწმდა ჯვარედინმგრძნობელობაზე ამპენავირის და ნელფინავირის მიმართ; იზოლატებს ორი პაციენტისგან გააჩნდათდაქვეითებული მგრძნობელობა ნელფინავირის მიმართ (12-14 – ჯერ ), მაგრამ არა ამპრენავირის მიმართ .ჯვარედინი მგრძნობელობა რიტონავირსა და უკუტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორებს შორის ნაკლებადსავარაუდოა, რადგან ამ ფერმენტებს გააჩნია სხვადასხვა დანიშნულება .
ფარმაკოკინეტიკა .
აივ – დადებით მამაკაცებში ერთჯერადი დოზით უზმოზე, ფარმაკოკინეტიკური კვლევის დროს მიღწეულიქნა პრეპარატის მაღალი კონცენტრაციები, რაც ნარჩუნდებოდა რიტონავირის 100 მგ, 200 მგ, 400 მგ, 600 მგ, 800 მგ ან 1000 მგ – ის პერორალური შეყვანიდან რამოდენიმე საათის განმავლობაში . მრუდი “კონცენტრაცია – დრო ‘ ფართი ( AUC ) შეადგენდა შესაბამისად 3,92– დან 123 მგ / სთ / მლ, ხოლომაქსიმალური კონცენტრაცია ( Cmax ) – 0,416 – დან 12,7 მკგ / მლ – მდე . რიტონავირის ფარმაკოკინეტიკაიყო დოზა – დამოკიდებული; არსებობს მონაცემები AUC – ის და Cmax ზეპროპორციულ მომატებაზედოზის გაზრდისას . დრო მაქსიმალური კონცენტრაციის ( Tmax ) შექმნამდე დოზის გაზრდისას იყომუდმივი – დაახლოებით სამი საათის განმავლობაში . თირკმლის საშულო კლირენსი შეაგენდა 0,1 ლ / სთ – ზე ნაკლები და შედარებით მუდმივი იყო დოზების ამ დიაპაზონში .
ერთჯერადი დოზის 600 მგ შემდეგ შიმშილის გარეშე 100 მგ ( n = 57 ) კაფსულაში და პერორალურხსნარში ( n = 18 ) ადგილი ჰქონდა AUC – ის საშუალო მაჩვენებლებს 121,7 +/- 53,8 მკგ / სთ / მლ და 129,0 +/- 39,3 მკგ / სთ / მლ, შესაბამისად . რიტონავირის 100 მგ ტაბლეტებში ერთჯერადი დოზის მიღებისშემდეგ, რიტონავირის კონცენტრაციები პლაზმაში შეესაბამებოდა კონცენტრაციებს პრეპარატისკაფსულებში გამოყენებისას . შედარებით შიმშილის პირობებთან, კაფსულიდან რიტონავირის შეწოვისხარისხი იყო 12%- ით მეტი, ვიდრე საკვებთან გამოყენებისას . თხიერი პრეპარატის გამოყენებისასშიმშილის პირობებში, რიტონავირის პიკური კონცენტრაციები მატულობდა 28%- ით, ვიდრე ეს იყოპირობებში შიმშილის გარეშე . საკვები ოდნავ აქვეითებს რიტონავირის ტაბლეტების ბიოშეღწევადობას .რიტონავირის 100 მგ ტაბლეტებში ერთჯერადი დოზის გამოყენებას საშუალო ცხიმიანობის ან ძალზეცხიმიან საკვებთან ერთად, თან ახლავს რიტონავირის AUC – ის და Cmax დაქვეითება 20-23%- ით .
რიტონავირის ფარმაკოკინეტიკა მრავალჯერადი დოზების რეჟიმის დროს გამოკვლეულ იქნა აივ – დადებით მოზრდილ მოხალისეებზე შიმშილის გარეშე . მრავალჯერადი დოზების შემდეგ რიტონავირისდაგროვება წარმოებს ოდნავ ნაკლებად, ვიდრე ერთჯერადი დოზის ბაზაზე პროგნოზირებისასმოჩვენებითი კლირენსის ( Cl/F ) დროის და დოზა – დამოკიდებულ მომატების გამო . დაკვირვებამგვიჩვენა, რომ რიტონავირის ჯამური კონცენტრაციები დროის განმავლობაში ქვეითდებოდა, შესაძლოა,ფერმენტების ინდუქციის გამო, მაგრამ, ალბათ, ორი კვირის ბოლოს მოხდა სტაბილიზაცია .სტაბილური მდგომარეობის დროს და დოზის 600 მგ დღეღამეში აღინიშნებოდა C მაქს და C საერთმაჩვენებლები 11,2 და 3,7 მკგ / მლ შესაბამისად . რიტონავირის ნახევრადგამოყოფის პერიოდი შეაგენდადაახლოებით 3 – დან 5 საათამდე . მოჩვენებითი კლირენსი პაციენტების სტაბილური მდგომარეობისას,რომლებიც ღებულობდნენ 600 მგ – ს დღეღამეში, შეადგენდა საშუალოდ 8,8 +/- 3,2 ლ / სთ .
კლინიკურად მნიშვბელოვანი განსხვავება AUC – ს და Cmax შორის კაცებში და ქალებში არაღინიშნებოდა . რიტონავირის ფარმაკოდინამიკური პარამეტრების სტატისტიკურად სარწმუნოდდაკავშირება სხეულის მასასთან ან გაუცხიმოებულ სხეულის მასასთან არ მომხდარა .
რიტონავირის განაწილების მოჩვენებითი მოცულობა ( V в /F ) შეადგენს დაახლოებით 0,41 +/- 0,25 ლ / კგ– ს ერთი დოზის 600 მგ – ის შემდეგ . აღინიშნა, რომ რიტონავირის კავშირი ადამიანის პლაზმისცილებთან შეადგენს დაახლოებით 98-99 %- ს . რიტონავირი უკავშირდება როგორც ადამიანის ალფა 1-მჟავას პროტეინს ( AAG ), ასევე ადამიანის შრატის ალბუმინს ( HSA ) შედარებითი აქტივობით . საერთოდაკავშირება პლაზმის ცილებთან მუდმივია კონცენტრაციების დიაპაზონში 1 – დან 100 მკგ / მლ – მდე .
ქსოვილებში 14 C რიტონავირთან განაწილების კვლევებმა ვირთაგვებზე გვიჩვენა, რომ ღვიძლი,თირკმელზედა ჯირკვლები, კუჭქვეშა ჯირკვალი, თირკმლები და ფარისებრი ჯირკვალი შეიცავენრიტონავირის ყველაზე მაღალ კონცენტრაციას . შეფარდება ქსოვილები / პლაზმა, რაც ვირთაგვებისლიმფურ კვანძებში დაახლოებით ერთს შეადგენდა, საფუძველს გვაძლევს ვიფიქროთ, რომ რიტონავირინაწილდება ლიმფურ ქსოვილებში . რიტონავირის შეღწევა თავის ტვინში მინიმალურია .
აღინიშნა, რომ რიტონავირი ფართოდ მეტაბოლიზდება ღვიძლის ციტოქრომ P450 სისტემის მეშვეობით, უპირატესად იზოფერმენტ CYP3A და ნაკლებად – CYP2D6 – ით . ცდებმა ცხოველებზე და ასევე in vitroადამიანის ღვიძლის მიკროსომებთან გვიჩვენა, რომ რიტონავირის მეტაბოლიზმი უპირატესადოქსიდატიურია . რიტონავირის 5 მეტაბოლიტის იდენტიფიცირება მოხდა ადამიანზე . მთავარიმეტაბოლიტია – ოქსიდატიური მეტაბოლიტი იზოპროპილთიაზოლი ( M-2 ), რომლის ანტივირუსულიაქტივობა საწყისი სამკურნალო ნივთიერების მსგავსია . მაგრამ M-2 მეტაბოლიტის AUC – ს შეადგენდასაწყისი სამკურნალო ნივთიერების AUC – ის დაახლოებით 3%- ს .
ადამიანზე რადიოაქტიურად ნიშნული რიტონავირით კვლევისას გამოჩნდა, რომ რიტონავირისელიმინაცია ხდება უპირატესად ჰეპატობილიალური სისტემის მეშვეობით; მონიშნული რადიაციული ნივთიერების დაახლოებით 86% აღმოჩენილ იქნა განავალში . ამ კვლევით დადგენილია, რომ ელიმინაციათირკმლებით არ წარმოადგენს რიტონავირის გამოყოფის ძირითად გზას .
რიტონავირის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი ორ წლამდე ასაკის ბავშვებში არ იქნა დადგენილი .ფარმაკოკინეტიკის შეფასება სტაციონარული მდგომარეობის დროს ჩაუტარდა 2 – დან 14 წლამდე ასაკის 37აივ – ინფიცირებულ პაციენტს, რომლებიც ღებულობდნენ დოზებს 250 მგ / მ 2 – დან ორჯერ დღეღამეში400 მგ / მ 2 – მდე დღეში ორჯერ . დამოუკიდებლად დოზისა, რიტონავირის მოჩვენებითიპერორალური კლირენსი სტაბილური მდგომარეობის დროს ბავშვებში დაახლოებით 1,5 – ჯერ უფროსწრაფია, ვიდრე მოზრდილებში . ბავშვებში 350 – დან 400 მგ / მ 2 – მდე დღეში ორჯერ მიღებისასრიტონავირის კონცენტრაციები შეესაბამებოდა კონცენტრაციებს მოზრდილებში დოზით 600 მგ (დაახლოებით 330 მგ / მ 2 ) დღეში ორჯერ მიღებისას .
ეფექტები ელექტროკარდიოგრამაზე:
ინტერვალი QTcF შეფასებულ იქნა რანდომიზირებულ, პლაცებოკონტროლირებად კვლევაში დაშედარებით კვლევაში ( მოქსიფლოქსაცინი 400 მგ ერთხელ დღეღამეში ) 45 ჯანმრთელ მოხალისეზე, 10პარამეტრის მიხედვით 12 საათის განმავლობაში მესამე დღეს . პლაცებოსთვის QTcF – ს მაქსიმალურმასაშულო განსხვავებებმა ( ზედა სარწმუნო ზღვარის 95%) და რიტონავირის დოზისთვის 400 მგ ორჯერდღეღამეში შეადგინა 5,5 (7,6) მ / წმ . ამასთან ერთად, არ აღინიშნებოდა QTcF – ს მომატება > 60 მ /წმ საბაზო დონესთან შედარებით ან ინტერვალის QTcF, რომელიც გადააჭარბებდა კლინიკურადპოტენციურ ზღურბლს 500 მ / წმ .
PR ინტერვალის ზომიერი გახანგრძლივება, ასევე გამოვლინდა პაციენტებში, რომლებიც ამავე კვლევაშიმესამე დღეს ღებულობდნენ ლოპინავირს / რიტონავირს . საშუალო გადაცდომა საბაზო PRინტერვალისთვის, მოთავსდა 11,6 მ / წმ – დან 24,4 მ / წმ – მდე 12 საათიან ინტერვალში .
PR – ის მაქსიმალურმა ინტერვალმა შეადგინა 286 მ / წმ .
თირკმლის უკმარისობა
დღესდღეობით არ არსებობს საკმარისი მონაცემები პაციენტების ამ კატეგორიისთვის . ჰემოდიალიზის დაპერიტონეალური დიალიზის მეშვეობით არ მოხდება რიტონავირის ორგანიზმიდან მნიშვნელოვანიგამოყოფა .
ღვიძლის უკმარიდსობა
საშუალო სიმძიმის ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში საჭირო არ არის დოზის შემცირება .
ფარმაცევტული დახასიათება:
ძირითადი ფიზიკა – ქიმიური თვისებები: რბილი თეთრი ფერის \ ჟელატინის კაფსულები, რომლებზეცშავი მელნით აღნიშნულია ფირმის სავაჭრო ნიშანი, „100“, „ DS “. კაფსულების შიგთავსი – უფერო სითხე, ფაქტიურად ნაწილაკების გარეშე .
ვარგისიანობის ვადა . 2 წელი .
შენახვის პირობები:შეინახეთ ბავშვებისათვის მიუწვდომელ სინათლისაგან დაცულ ადგილას 2 – 8 º C ტემპერატურაზე . არგაყინოთ !@ არ დაუშვათ სითბოს გადაჭარბებული ზემოქმედება . მაცივრის გარეშე კაფსულები შეიძლებაინახებოდეს 25 º C – ზე დაბალ ტემპერატურაზე 30 დღის განმავლობაში .
შეფუთვა . 84 კაფსულა პლასტიკურ ფლაკონში, ბავშვებისაგან დამცავი თავსახურით, 4 ფლაკონი მუყაოსკოლოფში .
გაცემის კატეგორია: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II ( გაცემის წესი რეცეპტით )
მწარმოებელი: აესიკა ქვინბორო ლტდ, დიდი ბრიტანეთი და კატალენტ ფრანს ბენხაიმი სა, საფრანგეთი/ Aesica Queenborough Ltd., UK. and Catalent France Beinheim SA, France .
ადგილმდებარეობა: ქვინბორო კენტი მე 11 5 ელ, დიდი ბრიტანეთი; 74 რიუ პრინსიპალე, 67930ბენხაიმ, საფრანგეთი;/ Queenborough Kent ME 11 5 EL, United Kingdom; . 74 Rue Principale, 67930 Beinheim, France