ტოცილიზუმაბი როში

პრეპარატის გამოყენების ინსტრუქცია
ტოცილიზუმაბი როში
Tocilizumab Roche
ტოცილიზუმაბი
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი
ტოცილიზუმაბი რეკომბინანტული ჰუმანიზებული ადამიანის ინტერლეიკინ – 6 (IL-6) რეცეპტორისსაწინააღმდეო მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც მიეკუთვნება იმუნოგლობულინების (Ig) IgG1ქვეკლასს .
გამოშვების ფორმა
კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის დასამზადებლად
გამოყენების მეთოდი
ინტრავენური ( ი . ვ .) ინფუზია
სტერილობა / რადიოაქტიური ნივთიერებების შემცველობა
სტერილურია
თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ინგრედიენტი: ტოცილიზუმაბი .
ტოცილიზუმაბი გამჭვირვალედან ოდნავ ოპალესცენტური, უფერო ან ოდნავ მოყვითალო ფერის სითხეა,რომელიც გამოდის კონცენტრატისგან თავისუფალ არაპიროგენულ ერთჯერად ფლაკონებში .
ტოცილიზუმაბი გამოდის 10 მლ და 20 მლ ფლაკონებში, რომელიც ტოცილიზუმაბის 4 მლ, 10 მლ და 20მლ – ს შეიცავს (20 მგ / მლ ).
დანამატები: პოლისორბატ 80. საქაროზა, დინატრიუმის ფოსფატის დოდეკაჰიდრატი, ნატრიუმისდიჰიდროგენ ფოსფატის დიჰიდრატი და საინექციო წყალი .
კლინიკური თვისებები
ჩვენებები
ტოცილიზუმაბი ნაჩვენებია ზომიერი ან მძიმე რევმატოიდური ართრიტის ( RA ) სამკურნალოდმოზრდილ პაციენტებში . ტოცილიზუმაბის გამოყენება შესაძლებელია დამოუკიდებლად ანმეთოტრექსატთან ( MTX ) და / ან სხვა ანტი – რევმატოიდულ ( DMARD ) მედიკამენტებთან კომბინაციაში .
დოზირება და გამოყენება
ზოგადი
მოზრდილებში ტოცილიზუმაბის რეკომენდებული დოზაა 8 მგ / კგ ყოველ ოთხ კვირაში ერთხელ ი . ვ .ინფუზიის სახით . ტოცილიზუმაბის გამოყენება შესაძლებელია დამოუკიდებლად ან MTX – თან და / ანსხვა DMARD – თან კომბინაციაში .
ტოცილიზუმაბი უნდა გაიხსნას 100 მლ – მდე ნატრიუმის ქლორიდის სტერილურ 0.9%- იან ხსნარშიასეპტიკის წესების დაცვით ჯანდაცვის მუშაკის მიერ ( ოხ . თავი 4.2 გამოყენებასთან, მოხმარებასთან დაგადაგდებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტუქციები ).
ტოცილიზუმაბი რეკომენდებულია 1 საათიანი ი . ვ . ინფუზიის სახით .
დოზირებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები
ბავშვები . ტოცილიზუმაბის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ბავშვებში არ არის დადგენილი .
ხანშიშესულები . დოზის კორექცია ხანშიშესულებში საჭირო არ არის .
თირკმლის ფუნქციის დარღვევები . დოზის კორექცია თირკმლის დარღვევების მქონე პაციენტებში საჭიროარ არის ( იხ . თავი 3.2.3 ფარმაკოკინეტიკა პაციენტების გარკვეულ ჯგუფებში ).
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები . ტოცილიზუმაბის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ღვიძლის ფუნქციისდარღვევების მქონე პაციენტებში არ შესწავლილა ( იხ . თავი 2.3.1 განსაკუთრებული მითითებები,ზოგადი ).
განსაკუთრებული მითითებები ზოგადი
ინფექციები
მწვავე ინფექციების მქონე პაციენტებში ტოცილიზუმაბით მკურნალობის დაწყება არ შეიძლება . მძიმეინფექციის განვითარების შემთხვევაში ტოცილიზუმაბის გამოყენება უნდა შეჩერდეს სანამ არ მოხდება ამინფექციის გაკონტროლება . სიფრთხილეა საჭირო ტოცილიზუმაბის იმ პაციენტებში გამოყენებისას,რომლებსაც აღენიშნებათ მორეციდივე ინფექციები ან აქვთ სხვა თანდართულ დაავადება ( მაგ .,დივერტიკულიტი, დიაბეტი ), რომელიც ზრდის ინფექციის განვითარების რისკს .
განსაკუთრებული ყურადღებაა საჭირო მძიმე ინფექციის დროული გამოვლენისათვის პაციენტებში,რომლებიც ღებულობენ ბიოლოგიურ საშუალებებს ზომიერი ან მძიმე რევმატოიდული ართრიტისსამკურნალოდ, ვინაიდან მწვავე ფაზის რეაქციასთან დაკავშირებული სუპრესიის გამო შესაძლებელიაადგილი ჰქონდეს სიმპტომებისა და ნიშნების გამოვლენის შესუსტებას . A უცილებელია პაციენტებისშესაბამისი ინსტრუქტაჟი დაუყოვნებლად მიმართონ ექიმს ინფექციის მიმანიშნებელი სიმპტომებისგანვითარებისას, რათა უზრუნველყოფილი იყოს დროული შეფასება და შესაბამისი მკურნალობა .
ვაქცინაცია
ცოცხალი და დასუსტებული ვაქცინების და ტოცილიზუმაბის ერთდროული გამოყენება არ შეიძლება,ვინაიდან კლინიკური უსაფრთხოება დადგენილი არ არის .
მონაცემები ცოცხალი ვაქცინის რეციპიენტებიდან ტოცილიზუმაბით მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებშიინფექციის მეორადი გადაცემის შესახებ არ არის .
მომატებული მგრძნობელობა
მომატებულ მგრძნობელობასთან დაკავშირებული რეაქციები აღნიშნულ იქნა ტოცილიზუმაბისრეციპიენტების 0.3%- ში ( იხ . თავი 2.5.1 არასასურველი ეფექტები, კლინიკური კვლევები ). შესაბამისისამკურნალო საშუალებები ხელმისაწვდომი უნდა იყოს ტოცილიზუმაბის გამოყენებისას განვითარებულიანაფილქსიური რეაქციების სამკურნალოდ /
ღვიძლის აქტიური დაავადება და ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები
ტოცილიზუმაბით მკურნალობასთან, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც პრეპარატი გამოიყენებამეთოტრექსატთან კომბინაციაში, დაკავშირებული იყო ღვიძლის ტრანსამინაზების მომატება ( იხ . თავი2.5.1.1 ლაბორატორიული დარღვევები ). ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო ღვიძლის აქტიური დაავადების ანღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პირებში ტოცილიზუმაბის დანიშვნის განხილვისას ( იხ . თავი 2.3.1დოზირებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები ).
წამალთდამოკიდებულება
ტოცილიზუმაბზე დამოკიდებულების შესაძლო განვითარების შემსწავლელი კვლევები არ ჩატარებულა .მიუხედავად ამისა, არსებული მონაცემები არ მიუთითებენ, რომ ტოცილიზუმაბი იწვევსდამოკიდებულებას .
ავტომობილისა და სხვა მანქანა – დანადგარების მართვის უნარი
ავტომობილისა და სხვა მანქანა – დანადგარების მართვის უნარზე ტოცილიზუმაბის ზეგავლენისშემსწავლელი კვლევები არ ჩატარებულა . მიუხედავად ამისა, არსებული მონაცემები არ მიუთითებენ,რომ ტოცილიზუმაბი ახდენს ზეგავლენას ავტომობილისა და სხვა მანქანა – დანადგარების მართვის უნარზე
ლაბორატორიული ტესტები
ნეიტროპენია
სიფრთხილეა საჭირო ტოცილიზუმაბით მკურნალობის დაწყების განხილვისას ნეიტროფილების დაბალიმაჩვენებლების მქონე პაციენტებში . ნეიტროფილების რიცხვის შემცირება 1X106/ ლ – ზე ნაკლებმაჩვენებლებამდე აღინიშნა პაციენტების 3.4%- ში, ხოლო 0.5X106/ ლ – ზე ნაკლებ მაჩვენებლებამდეპაციენტების 0.3%- ში, რომლებიც ღებულობდნენ ტოცილიზუმაბისა 8 მგ / კგ და DMARD კომბინაციას,თუმცა მკაფიო კავშირი მძიმე ინფექციებთან არ გამოვლენილა ( იხ . თავი 2.5.1.1 ლაბორატორიულიდარღვევები ). ნეიტროფილების 0.5X106/ ლ – ზე ნაკლები მაჩვენებლების მქონე პაციენტებშიტოცილიზუმაბის გამოყენება არ არის რეკომენდებული .
ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები
პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ კვლევებში ნაჩვენები იყო, რომ რევმატოიდული ართრიტის სამკურნალოსაშუალებები ( როგორიცაა მეთოტრექსატი, ქლოროქინი და მათი წარმოებულები, იმუნოსუპრესანტები [აზათიოპრინი, ლეფლუნომიდი ], კორტიკოსტეროიდები [ პრედნიზონი და მისი წარმოებულები ], ფოლისმჟავა და მისი წარმოებულები, ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებები [ დიკლოფენაკი,იბუპროფენი, ნაპროქსენი, მელოქსიკამი, COX – 2 ინჰიბიტორები – ცელეკოქსიბი ], ანალგეტიკები [პარაცეტამოლი, კოდეინი და მისი წარმოებულები, ტრამადოლი ]) და ტოცილიზუმაბის ერთდროულიგამოყენება ზეგავლენას არ ახდენს ამ უანასკნელის ფარმაკოკინეტიკაზე .
ტოცილიზუმაბი არ შესწავლილა სხვა ბიოლოგიურ DMARD – თან ერთად .
CYP 450 ფერმენტების სინთეზი ითრგუნება ციტოკინების მასტიმულირებელი ქრონიკული ანთებითიპროცესების დროს . ამდენად მოსალოდნელია, რომ ნებისმიერი მედიკამენტი ძლიერი ანთებისსაწინააღმდეგო ეფექტით, როგორიცაა ტოცილიზუმაბი, ხელს შეუწყობს CYP 450 ფორმირებსი პროცესისნორმალიზაციას . ეს კლინიკურად მნიშვნელოვანია შეზღუდული თერაპიული ინდექსის მქონე CYP 450სუსბტრატებისთვის, როდესაც ხდება დოზის ინდივიდუალური კორექცია . ტოცილიზუმაბის დანიშვნისასპაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ მსგავს მედიკამენტებს, მიზანშეწონილია ეფექტის თერაპიულიმონიტორინგის ( მაგ ., ვარფარინი ) ან წამლის კონცენტრაციის კონტროლის ( მაგ ., ცილკოსპორინი )ჩატარება და საჭიროებისამებრ უნდა მოხდეს სამკურნალო საშუალების დოზის ინდივიდუალურიკორექცია .
გამოყენება პაციენტების გარკვეულ ჯგუფებში
ორსულობა
მონაცემები ტოცილიზუმაბის ორსულებში გამოყენების შესახებ არასაკმარისია . ცხოველებში ჩატარებულექსპრიმენტებში ნაჩვენები იყო თვითნებური აბორტის / ემბრიონის – ნაყოფის დაღუპვის მომატებულირისკი პრეპარატის მაღალი დოზების გამოყენებისას ( იხ . თავი 3.3.5 სხვა ). შესაძლო რისკი ადამიანებშიუცნობია . ტოცილიზუმაბი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, თუ არ არის ამის მკაფიოსაჭიროება .
მეძუძური დედები
უცნობია გამოიყოფა თუ არა ტოცილიზუმაბი დედის რძით . მართალია IgG იზოტოპის ენდოგენურიანტისხეულები გამოიყოფა დედის რძით, ტოცილიზუმაბის სისტემური აბსორბცია ძუძუთი კვების დროსნაკლებ სავარაუდოა მსგავსი ცილების საჭმლის მომნელებელ სისტემაში სწრაფი პროტეოლიზურიდეგრადაციის გამო . გადაწყვეტილება ძუძუთი კვების ან ტოცილიზმაბით მკურნალობის გაგრძელება /არგაგრძლების თაობაზე უნდა მიღებულ იქნას ბავშვისთვის ძუძუთი კვებისა და დედისთვისტოცილიზუმაბის საგებლის გათვალისწინებით .
არასასურველი ეფექტები
კლინიკური კვლევები
საერთო ჯამში 3728 პაციენტმა მიიღო ტოცილიზუმაბის მინიმუმ ერთი დოზა . ქვემოთმოყვანილ ცხრილშიმოყვანილი გვერდითი ეფექტები აღწერილ იქნა ტოცილიზუმაბის უსაფრთხოების 4 პლაცებო და 1 MTXკონტროლირებად კვლევაში . ამ კვლევებში 774 პაციენტი ღებულობდა ტოცილიზუმაბის 4 მგ / კგმეთოტრექსატთან კომბინაციაში . 1582 პაციენტი – ტოცილიზუმაბის   8 მგ / კგ MTX / სხვა DMARD – თანკომბინაციაში და 288 პაციენტი – ტოცილიზუმაბის 8 მგ / კგ მონოთერაპიის სახით . ხანგრძლივ ღიაგაფართოებულ კვლევებში 2439 პაციენტი ღებულობდა ტოცილიზუმაბის 8 მგ / კგ DMARD – თანკომბინაციაში ან მათ გარეშე . უსაფრთხოების ხანგრძლივ ანალიზში ექსპოზიციის საერთო ხანგრძლივობამშეადგინა 2628 პაციენტი – წელი .
გვერდითი ეფექტები ჩამოწერილია კლინიკური მნიშვნელობის მიხედვით . სიხშირე განსაზღვრულიაროგორც ძალიან ხშირი: ≥ 1/10, ხშირი: ≥ 1/100 – <1/10, ან იშვიათი: ≥ 1/1000 – < 1/100.
ცხრილი 1. გვერდითი რეაქციების რეზიუმე რევმატოიდული ართრიტით დაავადებულ პაციენტებში,რომლებიც ღებულობდნენ ტოცილიზუმაბს მონოთერაპიის ან კომბინაციური თერაპიის სახითმეთოტრექსატთან ან სხვა DMARD – თან ერთად
ცხრილი
ინფექციები
კონტროლირებად კვლევებში ინფექციების სიხშირემ ტოცილიზუმაბი 8 მგ / კგ + DMARD რეციპიენტებშიშეადგინა 118 შემთხვევა ყოველ 100 პაციენტზე წელიწადში, ხოლო პლაცებო + DMARD რეციპიენტებში104 შემთხვევა ყოველ 100 პაციენტზე წელიწადში . ხანგრძლივ ღია გაგრძელების კვლევებში ინფექციებისსიხშირე ტოცილიზუმაბი + DMARD რეციპიენტებში იყო 113 შემთხვევა ყოველ 100 პაციენტზე წელიწადში .
კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში მძიმე ინფექციების სიხშირე ტოცილიზუმაბის 8 მგ / კგ +DMARD გამოყენებისას იყო 5.2 შემთხვევა ყოველ 100 პაციენტზე წელიწადში, მაშინ როდესაც პლაცებო +DMARD გამოყენებისას 3.8 შემთხვევა 100 პაციენტზე წელიწადში . მონოთერაპიის კვლევაში მძიმეინფექციების სიხშირე იყო 2.9 შემთხვევა 100 პაციენტზე წელიწადში ტოცილიზუმაბის ჯგუფში და 1.5შემთხვევა 100 პაციენტზე წელიწადში მეთოტრექსატის ჯგუფში .
ხანგრძლივი უსაფრთხოების ანალიზში ( ძირითადი და გრძელვადიანი კვლევების პოპულაცია ) მძიმეინფექციების სიხშირემ ტოცილიზუმაბი + DMARD გამოყენებისას შეადგინა 3.8 შემთხვევა 100 პაციენტზეწელიწადში .
კვლევებში დაფიქსირებულ მძიმე ინფექციებს მიეკუთვნებოდა: პნევმონია, ცელულიტი, ჰერპესზოსტერი, გასტროენტერიტი, დივერტიკულიტი, სეფსისი, ბაქტერიული ართრიტი . იშვიათშემთხვევებში მძიმე ინფექციები ფატალურად დამთავრდა . აღინიშნა ოპორტუნისტული ინფექციებისცალკეული შემთხვევები, რომლებიც დაექვემდებარა მკურნალობას: მაგ ., Pneumocystis jerovecii დაMycobacterium avium complex – ით გამოწვეული ინფექციები .
ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები
ინფუზიასთან დაკავშირბეული გვერდითი მოვლენები ( მოვლენები რომლებიც განვითარდა უშუალოდინფუზიის მიმდინარეობისას ან მისი დამთავრებიდან 24 საათის ფარგლებში ) განუვითარდატოცილიზუმაბი 8 მგ / კგ + DMARD რეციპიენტების 4.5%, იგივე მაჩვენებელმა პლაცებო + DMARDგამოყენებისას შეადგინა 2.9%. უშუალოდ ინფუზიის დროს განვითარებული მოვლენებიდან ჭარბობდაჰიპერტენზიის ეპიზოდები; რეაქციები რომლებიც განვითარდა ინფუზიის დამთვარებიდან 24 საათისფარგლებში მოიცავდა კანის რეაქციებს ( გამონაყარი, ურტიკარია ). ეს მოვლენები არ იყო მკურნალობისშემზღუდველი . ტოცილიზუმაბის შემსწავლელ კონტროლირებად ღია კვლევებში ანაფილაქსიურირეაქციები (6 პაციენტი ) და მომატებული მგრძნობელობის სხვა მძიმე რეაქციები, რომლებიცსაჭიროებდნენ მკურნალობის შეწყვეტას, 3728 პაციენტიდან 12 – ს განუვითარდა (0.3%). ეს რეაქციებიაღინიშნა ტოცილიზუმაბის მეორედან მეხუთე ინფუზიის ჩათვლით ( იხ . თავი 2.4.1 განსაკუთრებულიმითითებები ).
იმუნოგენობა
მთლიანობაში 1747 პაციენტი იქნა გამოკვლეული ტოცილიზუმაბის საწინააღმდეგო ანტისხეულებისარსებობაზე კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში . 24 პაციენტს (1.4%) აღმოაჩნდა ანტი – ტოცილიზუმაბის ანტისხეულები, მათგან 4 (0.2%) ჰქონდა ალერგიული რეაქციები . 18 პაციენტში (1%),რომელთაც გამოუმუშავდათ მანეიტრალიზებელი ანტისხეულები, ეფექტურობის დაქვეითება არ აღენიშნამკურნალობის 96 – ე კვირისათვის .
ლაბორატორიული დარღვევევბი
ჰემატოლოგიური დარღვევები:
ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება 1X109/ ლ – ზე ნაკლებ მაჩვენებელებამდე   ტოცილიზუმაბი 8 მგ/ კგ + DMARD რეციპიენტების 3.4%- ში აღინიშნა, მაშინ როდესაც პლაცებო + DMARD რეციპიენტებში – <0.1%. ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება 0.5X109/ ლ – ზე ნაკლებ მაჩვენებელებამდე  ტოცილიზუმაბი 8 მგ / კგ + DMARD რეციპიენტების 0.3%- ში აღინიშნა .
მკაფიო კავშირი ნეიტროფილების 1X109/ ლ – ზე ნაკლებ მაჩვენებელებამდე შემცირებასა და მძიმეინფექციებს შორის არ გამოვლენილა .
ღვიძლის ფერმენტების მომატება:
ალტ / ასტ – ს გარდამავალი მომატება, რომელიც 3 – ჯერ აღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვარს, აღინიშნატოცილიზუმაბის 8 მგ / კგ რეციპიენტების 2.1%- ში, და მეთოტრექსატით ნამკურნალები პაციენტების4.9%- ში; ტოცილიზუმაბი 8 მგ / კგ + DMARD კომბინაციით ნამკურნალებ პაციენტებში ამ მაჩვენებელმაშეადგინა 6.5%, ხოლო პლაცებო + DMARD რეციპიენტებში – 1.5%. ტოცილიზუმაბის მონოთერაპიაზეპოტენციურად ჰეპატოტოქსიური მედკიმანეტების დამატებამ ( მაგ . მეთოტრექსატი ) გამოიწვია ღვილძისფერმენტების მომატების შემთხვევის სიხშირის გაზრდა . ალტ / ასტ – ს მომატება, რომელიც 5 – ჯერაღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვარს, აღინიშნა ტოცილიზუმაბით მონოთერაპიაზე მყოფი პაციენტების0.7%- ში და ტოცილიზუმაბი + DMARD კომბინაციაზე მყოფი პაციენტების 1.4%- ში . ფერმენტებისმომატება არ იყო დაკავშირებული არც პირდაპირი ბილირუბინის კლინიკურად მნიშვნელოვანმომატებასთან, და არც ჰეპატიტთან ან ღვიძლის უკმარისობასთან .
ლიპიდური პარამეტრების მომატება:
ლიპიდური პარამეტერების ( საერთო ქოლესტერინი, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეიდები, მაღალისიმკვრივის ლიპოპროტეიდები, ტრიგლიცერიდები ) მომატება აღინიშნა ტოცილიზუმაბითმკურნალობისას . პაციენტთა უმრავლესობაში ათეროგენული ინდექსების მომატება არ აღინიშნა . საერთოქოლესტერინის მომატება დაექვემდებარა მკურნალობას ჰიპოლიპიდემიური საშუალებებით .
დოზის გადაჭარბება
მონაცემები ტოცილიზუმაბის დოზის გადაჭარბების შესახებ მწირია . აღწერილია დოზის შემთხვევითიგადაჭარბების შემთხვევა, როდესაც მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტმა მიიღო ტოცილიზუმაბისერთჯერადი დოზა 40 მგ / კგ . გვერდითი რეაქციები არ განვითარებულა . მძიმე გვერდით რეაქციები არაღნიშნულა ჯანმრთელ მოხალისეებში პრეპარატის ერთჯერადი დოზის 28 მგ / კგ გამოყენების შემდეგ,თუმცა განვითარდა დოზის შემზღუდველი ნეიტროპენია /
ფარმაკოლოგიური თვისებები და ეფექტები
ფარმაკოდინამიკა
ტოცილიზუმაბის კლინიკურ კვლევებში აღინიშნა C რეაქტიული ცილის, ერითროციტების დალექვისსიჩქარის ( ედს ) და შრატში A ამილოიდის სწრაფი შემცირება . აგრეთვე აღინიშნა ჰემოგლობინის დონისმომატება, რაც გამწვეული იყო ტოცილიზუმაბის მიერ IL – 6 ეფექტის შემცირებით ჰეპციდინისპროდუქციაზე, რომელიც ზეგავლენას ახდენს რკინის ხელმისაწვდომობაზე .
მოქმედების მექანიზმი
ტოცილიზუმაბი რეკომბინანტული ჰუმანიზებული ადამიანის ინტერლეიკინ – 6 (IL-6) რეცეპტორისსაწინააღმდეო მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც მიეკუთვნება იმუნოგლობულინების (Ig) IgG1ქვეკლასს . ტოცილიზუმაბი შერჩევითად უკავშირდება როგორც ხსნად ისე მემბრანულ IL – 6 რეცეპტორებს( sIL-6R და mIL-6R ) და თრგუნავს sIL-6R და mIL-6R განპირობებულ სიგნალირებას . IL – 6მულტიფუნქციური ციტოკინია . იგი გამომუშავდება სხვადასხვა უჯრედების მიერ, რომლებიც ჩართულნიარიან პარაკრინულ ფუნქციონირებაში, ასევე სისტემური ფიზიოლოგიური და პათოლოგიური პროცესებისრეგულაციაში, როგორიცაა იმუნოგლობულინების სეკრეცია, T უჯრედების აქტივაცია, ღვიძლის მწვავეფაზის ცილების ინდუქცია და ჰემატოპოეზის სტიმულირება . IL – 6 ჩართულია დაავადებებისპათოგენეზში, მათ შორისაა ანთებითი დაავადებები, ოსტეპოროზი და ნეოპლაზიები .
კლინიკური / ეფექტურობის კვლევები
ტოცილიზუმაბის ეფექტურობა რევმატოიდული ართრიტის ნიშნებისა და სიმპტომების შემსუბუქებაშიშესწავლილ იქნა ხუთ რანდომიზებულ, ორმაგ – ბრმა, მულტიცენტრულ კვლევაში . I-V კვლევებშიმონაწილეობის კრიტერიუმები იყო ასაკი >18 წელზე, აქტიური რევმატოიდული ართრიტი ამერიკისრევმატოლოგიის კოლეგიის ( ACR ) კირიტერიუმების მიხედვით, მინიმუმ 8 მტკივნეული და 6შეშუპებული სახსარი კვლევაში ჩართვის მომენტისათვის . ტოცილიზუმაბი გამოყენებულ იქნაინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ 4 კვირაში ერთხელ მონოთერაპიის სახით (I კვლევა ),მეთოტრექსატთან ( MTX ) კომბინაციაში (II, III, V კვლევები ) ან სხვა დაავადების მიმდინარეობისშემცვლელ ანტირევმატოიდულ პრეპარატებთან ( DMARD ) კომინაციაში (IV კვლევა ).

I კვლევაში შესწავლილ იქნა 673 პაციენტი, რომლებსაც არ მიუღიათ MTX რანდომიზაციამდე 6 თვისგანმავლობაში, და რომლებსაც არ შეუწყვიათ MTX მანამდე ჩატარებული მკურნალობა კლინიკურადმნიშვნელოვანი ტოქსიური ეფექტის გამო ან პასუხის არქონის გამო . პაციენტების უმრავლესობას (67%)მანამდე არ ჰქონდა მიღებული MTX . ტოცილიზუმაბის 8 მგ / კგ დოზას იყენებდნენ ყოელ ოთხ კვირაშიერთხელ მონოთერაპიის სახით . შედარების ჯგუფში იყენებდნენ MTX კვირაში ერთხელ ( დოზასზრდიდნენ 7.5 მგ – დან 20 მგ – მდე 8 – კვირიანი პერიოდის მანძილზე ). ინტერესის პირველადიგამოსავალი იყო პაციენტების პროპორცია ACR20 პასუხით მკურნალობის 24 – ე კვირაზე .
II კვლევაში, მიმდინარე 2 წლიანი კვლევის 24 – ე კვირაზე დაგეგმილ შუალედურ ანალიზში შეფასდა 1196პაციენტი, რომელთაც არ ჰქონდათ ადექვატური კლინიკური პასუხი MTX – ზე . ტოცილიზუმაბის 4 მგ /კგ ან 8 მგ / კგ ან პლაცებო გამოიყენებოდა ყოველ 4 კვირაში ერთმაგი ბრმა თერაპიის სახით 52 კვირისგანმავლობაში, კომბინაციაში გამოიყენებოდა მეთოტრექსატის სტაბილური რეჟიმი (10-25 მგ კვირაშიერთხელ ). ინტერესის პირველადი გამოსავალი იყო პაციენტების პროპორცია ACR20 პასუხითმკურნალობის 24 – ე კვირაზე .
III კვლევაში შეფასებულ იქნა 623 პაციენტი, რომელთაც არ აღენიშნათ ადექვატური კლინიკური პასუხიMTX – ზე . ტოცილიზუმაბის 4 მგ / კგ ან 8 მგ / კგ ან პლაცებო გამოიყენებოდა ყოველ 4 კვირაში ერთხელმეთოტრექსატის სტაბილურ რეჟიმთან კომბინაციაში (10-25 მგ კვირაში ერთხელ ). IV კვლევაში შესწავლილიქნა 1220 პაციენტი, რომელთაც არ ჰქონდათ ადექვატური კლინიკური პასუხი ანტი – რევმატოიდულმკურნალობაზე, მათ შორის ერთ ან მეტ DMARD – ზე . ტოცილიზუმაბის 8 მგ / კგ ან პლაცებოგამოიყენებოდა ყოველ 4 კვირაში ერთხელ DMARD – ის სტაბილურ რეჟიმთან კომბინაციაში . V კვლევაშიშესწავლილ იქნა 499, რომელთაც არ აღენიშნათ ადექვატური კლინიკური პასუხი ან აუტანლობა ერთი ანმეტი ანტი – TNF მედიკამენტისადმი . ანტი – TNF საშუალების გამოყენება შეწყდა რანდომიზაციამდე .ტოცილიზუმაბის 4 მგ / კგ ან 8 მგ / კგ ან პლაცებო გამოიყენებოდა ყოველ 4 კვირაში ერთხელმეთოტრექსატის სტაბილურ რეჟიმთან კომბინაციაში (10-25 მგ კვირაში ერთხელ ). III-V კვლევებშიინტერესის პირველადი გამოსავალი იყო პაციენტების პროპორცია ACR 20 პასუხით მკურნალობის 24 – ეკვირაზე . პაციენტების პროცენტი, რომლებსაც ჰქონდათ ACR 20, 50 და 70 პასუხები I-V კვლევებშინაჩვენებია მე – 2 ცხრილში .
ცხრილი 2. პასუხი მკურნალობაზე MTX / პლაცებო კონტროლირებად კვლევებში ( პაციენტებისპროცენტი )
ცხრილი
TCZ = ტოცილიზუმაბი
* p <0.05, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
** p <0.01, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
** p <0.0001, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
ყველა კვლევაში მე – 6 თვისათვის ACR 20, 50 და 70 პასუხის სიხშირე სტატისტიკურად სარწმუნოდ უფრომაღალი იყო ტოცილიზუმაბით ნამკურნალებ პაციენტებში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით .მკურნალობის ეფექტი მსგავსი ყველა პაციენტში რევმატოიდული ფაქტორის სტატუსის, ასაკის, სქესის,რასის, მანამდე ჩატარებული მკურნალობების რაოდენობის და დაავადების სტატუსის მიუხედავად .პასუხი მკურნალობაზე აღინიშნა ადრეულ ეტაპზევე ( მე – 2 კვირაზე ), ხოლო მისი სიძლიერეუმჯობესდებოდა მკურნალობის ხანგრძლივობასთან ერთად . ხანგრძლივი პასუხი შენარჩუნდა 18 თვიანიდაკვირვების შემდეგაც ამჟამად მიმდინარე კვლევებში (I, III და IV კვლევები ).
ყველა კვლევაში ტოცილიზუმაბით ნამკურნალებ პაციენტებში აღინიშნა სარწმუნო გაუმჯობესება ACRპასუხის ყველა ცალკეულ კომპონენტში ( მტკივნეული და შეშუპებული სახსრების რაოდენობა,პაციენტისა და ექიმის ზოგადი შეფასება, შრომისუუნარობის ინდექსის მაჩვენებელი ( HAQ ), ტკივილისშეფასება და C რეაქტიული ცილა ) პლაცებო + MTX / DMARD რეციპიენტებთან შედარებით .
დაავადების აქტივობის მაჩვენებლის ( DAS28 ) შემცირება სტატისტიკურად სარწმუნოდ უფრომნიშვნელოვანი იყო ტოცილიზუმაბით ნამკურნალებ პაციენტებში პლაცებო + DMARD რეცეიპიენტებთანშედარებით . EULAR პასუხის კარგი და ზომიერი მაჩვენებლები სტატისტიკურად სარწმუნოდ უფრო მეტპაციენტს ჰქონდა ტოცილიზუმაბის ჯგუფში პლაცებო + DMARD რეციპიენტებთან შედარებით ( ცხრილი3).
ცხრილი 3. 24 – ე კვირაზე DAS და EULAR პასუხების შედარება კვლევებს შორის
ცხრილი
TCZ = ტოცილიზუმაბი
† p კრიტერიუმი ასახავს შედარებას EULAR ყველა კატეგორიის გათვალისწინებით
* p <0.05, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
** p <0.01, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
** p <0.0001, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
სიცოცხლის ხარისხი
შრომისუუნარობის ინდექსის ( HAD-DI, ჯანმრთელობის შეფასების კითხვარი შრომისუნარობის ინდექსი), დაღლილობის ( FACIT-F, ქრონიკული დაავადების მკურნალობიგან დაღლილობის ფუნქციურიშეფასება ), SF – 36 – ის ( შემოკლებული ფორმა 36) ფიზიკური ( PCS, ფიზიკური კომპონენტის რეზიუმე )და მენტალური ( MCS, მენტალური ჯანმრთელობის რეზიუმე ) ჯანმრთელობის დომენების კლინიკურადმნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აღინიშნა ტოცილიზუმაბის რეციპიენტებში ( მონოთერაპიის სახით ანDMARD – თან კომბინაციაში ) MTX/DMARD – ით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით ( ცხრილი 4).
24 – ე კვირაზე HAQ-DI კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესების ( საერთოი მაჩვენებლის შემცირება>0.25 – ით ) მქონე პაციენტების პროპორცია სარწმუნოდ უფრო მაღალი იყო ტოცილიზუმაბისრეციპიენტებში პლაცებო + M TX/DMARD – თან შედარებით .
ცხრილი 4. SF – 36, HAQ და FACIT-F შედარება 24 – ე კვირაზე
ცხრილი
TCZ = ტოცილიზუმაბი
* p <0.05, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
** p <0.01, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
** p <0.0001, ტოცილიზუმაბი – პლაცებო + MTX/DMARD
ლაბორატორიული გამოკვლევები
ტოცილიზუმაბის გამოყენება DMARD/MTX – თან კომბინაციაში ან მონოთერაპიის სახით აისახაჰემოგლობინის მაჩვენებლების სტატისტიკურად სარწმუნო გაუმჯობესებაში ( p <0.0001) 24 – ე კვირაზე .გაუმჯობესების საუკეთესო მაჩვენებელი აღინიშნა რევმატოიდულ ართრიტთან ასოცირებული ქრონიკულიანემიის მქონე პაციენტებში: ჰემოგლობინის საშუალო მაჩვენებელმა მოიმატა მე – 2 კვირისათვის და დარჩანორმის ფარგლებში 24 – ე კვირის ჩათვლით .
ტოცილიზუმაბის გამოყენების შემდეგ აღინიშნა მწვავე ფაზის რეაქტანტების, C რეაქტიული ცილის, ედსდა შრატში A ამილოიდის შემცველობის მნიშვნელოვანი შემცირება . მწვავე ფაზის რეაქტანტებისშემცირებასთან ერთად, როგორც მოსალოდნელი იყო, აღინიშნა თრომბოციტების რაოდენობის შემცირებანორმის დიაპაზონში .
ფარმაკოკინეტიკა
ტოცილიზუმაბის ფარმაკოკინეტიკა განსაზღვრულ იქნა პოპულაციურ ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზში,რომელიც მოიცავდა რევმატოიდული ართრიტით დაავადებულ 1793 პაციენტს, რომლებსაცმკურნალობდნენ ტოცილიზუმაბის 4 მგ / კგ და 8 მგ / კგ დოზით ყოველ 4 კვირაში ერთხელ 24 კვირისგანმავლობაში .
ტოცილიზუმაბის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები არ შეცვლილა დროთა განმავლობაში . ფართობიმრუდის ქვეშ ( AUC ) და მინიმალური კონცენტრაციის ( Cmin ) მომატება, რომელიც უფრო მეტად დოზისპროპორციული იყო, აღინიშნა 4 და 8 მგ / კგ დოზების 4 კვირაში ერთხელ გამოყენებისას . მაქსიმალურიკონცენტრაცია ( Cmax ) გაიზარდა დოზის პროპორციულად . სტაციონარულ მდგომარეობაში,მოსალოდნელი AU ჩ და Cmin იყო 2.7 და 6.5 – ჯერ უფრო მეტი 8 მგ / კგ გამოყენებისას 4 მგ / კგ დოზასთანშედარებით, შესაბამისად .
შემდეგი პარამეტრებია ვალიდური ტოცილიზუმაბის დოზის 8 მგ / კგ ოთხ კვირაში ერთხელგამოყენებისას . AUC, Cmin და Cmax სტაციონარული მდგომარეობის მოსალოდნელი საშუალო ( ±სტანდარტული დევიაცია ) იყო 35000 ± 15500 სთ მკგ / კგ, 9.74 ± 10.5 მკგ / მლ, და 183 ± 85.6 მკგ / მლშესაბამისად . AUC და Cmax აკუმულაციის თანაფარდობა მცირე იყო: 1.22 და 1.06 შესაბამისად .აკუმულაციის თანაფარდობა უფრო მაღალი იყო Cmin – თვის (2.35), რაც მოსალოდნელი იყო დაბალიკონცენტრაციების არა – ხაზოვანი კლირენსის უპირატესობის გამო . Cmax, AUC და Cmin სტაციონარულიმდგომარეობა მიღწეულ იქნა პირველი გამოყენების, 8 და 20 კვირის შემდეგ შესაბამისად .
განაწილება
ი . ვ . შეყვანის შემდეგ ტოცილიზუმაბი განიცდის ბიფაზურ ელიმინაციას სისხლის მიმოქცევიდან .რევმატოიდური ართრიტით დაავადებულ პაციენტებში განაწილების ცენტრალურმა მოცულობამ შეადგინა3.5 ლ, ხოლო პერიფერულმა მოცულობამ – 2.9 ლ, შედეგად სტაციონარულ მდგომარეობაში განაწილებისმოცულობამ შეადგინა 6.4 ლ .
გამოყოფა
ტოცილიზუმაბის საერთო კლირენსი კონცენტრაციაზეა დამოკიდებული და წარმოადგენს ხაზოვანი და არა – ხაზოვანი კლირენსის ჯამს . ხაზოვანი კლირენსის მაჩვენებელის გაანგარიშება განხორციელდაპოპულაციური ფარმაკოკინეტიკის ანალიზში და შეადგინა 12.5 მლ / სთ . კონცენტრაციაზე დამოკიდებულიარა – ხაზოვანი კლირენსი მთავარ როლს თამაშობს ტოცილიზუმაბის დაბალი კონცენტრაციებისას .როგორც კი მოხდება არა – ხაზოვანი კლირენსის გზის გაჯერება ტოცილიზუმაბის მაღალიკონცეტრაციებისას, კლირენსი ძირითადში ხორციელდება ხაზოვანი გზით .
ტოცილიზუმაბის t 1/2 კონცეტრაციაზეა დამოკიდებული . სტაციონარულ მდგომარეობაში, პრეპარატის 8მგ / კგ ყოველ 4 კვირაში ერთხელ დოზის გამოყენებისას ეფექტური t 1/2 შემცირდა კონცეტრაციისშემცირებასთან ერთად დოზირების 14 – დან 8 დღემდე ინტერვალის ფარგლებში .
ფარმაკოკინეტიკა პაციენტების გარკვეულ ჯგუფებში
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების ტოცილიზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე ზემოქმედების შემსწავლელიკვლევა არ ჩატარებულა .
თირკმლის ფუნქციის დარღვევები
თირკმლის ფუნქციის დარღვევების ტოცილიზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე ზემოქმედების შემსწავლელიკვლევა არ ჩატარებულა .
პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკის ანალიზში პაციენტების ურავლესობას შენარჩუნებული ჰქონდათირკმლის ნორმალური ფუნქცია ან აღენიშნებოდა მსუბუქი დარღვევები . თირკმლის ფუნქციის მსუბუქიდარღვევა ( კრეატინინის კლირენსი კოკროფტ – გაულტის მიხედვით <80 მლ / წთ და >50 მლ / წთ )ზეგავლენას არ ახდენს ტოცილიზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე .
სხვა ჯგუფები
პოპულაციურ ანალიზში შესწავლილ იქნა დემოგრაფიული მახასიათებლების ზეგავლენა ტოცილიზუმაბისფარმაკოკინეტიკაზე რევმატოიდული ართრიტით დაავადებულ მოზრდილ პირებში . აღნიშნულიანალიზის შედეგებმა აჩვენეს, რომ დოზის კორექცია ასაკის, სქესის ან რასის მიხედვით საჭირო არ არის .
პრეკლინიკური უსაფრთხოება
კანცეროგენობა
ტოცილიზუმაბის კანცეროგენობის შემსწავლელი კვლევა არ ჩატარებულა . არსებული პრეკლინიკურიმონაცემები მიუთითებენ, რომ კიბოს სხვადასხვა ფორმების დროს პლეიოტროპული ციტოკინი IL – 6 ხელსუწყობს ავთვისებიანი დაავადების პროგრესირებას და აპოპოტოზისადმი რეზისტენტობას . ეს მონაცემებიარ მიუთითებენ კიბოს განვითარების ან პროგრესირების რისკის არსებობაზე ტოცილიზუმაბისგამოყენებისას . პროლიფერაციული უბნები არ აღნიშნულა მაკაკებში ჩატარებული ტოქსიურობის 6 – თვიანკვლევაში, ასევე არ აღინიშნა IL – 6 დეფიციტის მქონე თაგვებშიც .
მუტაგენობა
ტოცილიზუმაბი სტანდარტული გენოტოქსიურობის კვლევები პროკარიოტულ და ეუკარიოტულუჯრედებში უარყოფითი იყო .
რეპროდუქციული ფუნქციის დარღვევები
რეპროდუქციული კვლევები ცხოველების შესაბამის სახეობებში არ ჩატარებულა . თუმცა, პრეკლინიკურიმონაცემები არ მიუთითებენ ტოცილიზუმაბის შესაძლო ზეგავლენას რეპროდუქციულ ფუნქციაზე .ზეგავლენა ენდოკრინულ ან რეპროდუქციული სისტემის ორგანოებზე არ აღნიშნულა არც მაკაკებშიჩატარებულ ტოქსიურობის 6 – თვიან კვლევაში და არც IL – 6 დეფიციტის მქონე თაგვებშიც .
ტერატოგენობა
მაკაკებში ორსულობის ადრეულ ეტაპზე ტოცილიზუმაბის ინტრავენური გამოყენებისას, პირდაპირიზიანი ორსულობაზე ან / ემბრიონის / ნაყოფის განვითარებაზე არ აღნიშნულა .
სხვა
მაკაკებში ემბრიონზე / ნაყოფზე ტოქსიური ზემოქმედების შემსწავლელ კვლევაში აბორტის / ნაყოფისსიკვდილის სიხშირის მცირე მომატება აღინიშნა მაღალი სისტემური ექსპოზიციისას (>100 – ჯერ მაღალიესოპიზიცია, ვიდრე ადამიანებში ) 50 მგ / კგ / დღეში მაღალი დოზის ჯგუფში პლაცებოსთან ან სხვადაბალი დოზის ჯგუფებთან შედარებით . მართალია IL – 6 არ ასრულებს გადამწყვეტ ფუნქციას ნაყოფისგანვითარების და დედის / ნაყოფის ურთიერთქმედების იმუნოლოგირი კონტროლის საკითხებში,ზემოაღნიშნულ ფაქტსა და ტოცილიზუმაბს შორის კავშირის გამორციხვა არ შეიძლება .
ფარმაცევტული მახასიათებლები
შენახვა
ფლაკონები: შეინახეთ ტეპმერატურაზე 2 °C – 8 °C, არ გაყინოთ . ფლაკონები შეინახეთ კოლოფშისინათლის პირდაპირი სხივებისგან დაცვის მიზნით .
მომზადებული საინფუზიო ხსნარი: მომზადებული საინფუზიო ხსნარი ფიზიკურად და ქიმიურადსტაბილურია ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%- იან ხსნარში 30 °C ტემპერატურაზე 24 საათის განმავლობაში .
მიკრობიოლოგიური თვასლაზრისით გამოყენებამდე შენახვის დროსა და პირობებზე პასუხისმგებელიამომხმარებელი და არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს 2 °C – 8 °C ტემპერატურაზე, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც ხსნარის მომზადება მიმდინარეობდა კონტროლირებად და გარანტირებულ ასეპტიკურპირობებში .
გამოყენებასთან, მოხმარებასთან და გადაგდებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები
ამოიღეთ ტოცილიზუმაბის საჭირო რაოდენობა (0.4 მგ / კგ ) ასეპტიურ პირობებში და გახსენით საჭიროკონცენტრაციამდე 100 მლ საინფუზიო პარკში, რომელიც შეიცავს ნატრიუმის ქლორიდის სტერილურ,არა – პიროგენულ 0.9%- იან ხსნარს . შესარევად ფრთხილად გადააბრუნეთ პარკი ისე რომ არ აქაფდეს .გამოყენებამდე აუცილებელია პარენტერული სხნარების ვიზუალური შემოწმება ნაწილაკების არსებობაზეან გაუფერულებაზე .
ნებადართული მხოლოდ გამჭვირვალე ან ოდნავ ოპალესცენტური, უფერო ან ღია ყვითელი დანაწილაკებისგან თავისუფალი ხსნარის გამოყენება .
შეფუთვა
ფლაკონები 80 მგ /4 მლ, შეფუთვაში 1 ფლაკონი
ფლაკონები 200 მგ /10 მლ, შეფუთვაში 1 ფლაკონი
ფლაკონები 400 მგ /20 მლ, შეფუთვაში 1 ფლაკონი
მედიკამენტი: შეინახეთ ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას
ვარგისიანობის ვადა30 თვე, არ შეიძლება მედიკამენტის გამოყენება შეფუთვაზე მითითებული ვარგისიანობის ვადის გასვლისშემდეგ .
აფთიაქიდან გაცემის წესირეცეპტით
წარმოებულია ჰოფმან – ლა როშისათვის, ბაზელი, შვეიცარია, შ . პ . ს . ჩუგაი ფარმა მანუფაქჩურინგ კომიერ, 16-3 კიოჰარა კოგიოდანჩი, უტსუნომია სითი, ტოჩიგი, 321-3231, იაპონია .