მეტოტრექსატი ებევე

  • თურმანიძის მალამოები

მეტოტრექსატი ებევე. ფარმაკოთერაპიული აღწერები, გამოხმაურებები, აფთიაქები, ფასები, აქციები. 25 000 მედიკამენტი. ლალი დათეშიძის პროექტით 1996 წლიდან.

საერთაშორისო დასახელება (აქტიური ნივთიერება): მეთოტრექსატი/methotrexate

აფთიაქები, ფასები, ფასდაკლებები …

კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება, ფოლის მჟავას ანტაგონისტი

ათქ კოდი: L 01 BA 01

თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
1მლ შეიცავს 10მგ მეთოტრექსატს აქტიური ინგრედიენტის სახით.
დამხმარე ნივთიერებების შესახებ ინფორმაცია იხილეთ  6.1.-პუნქტში.

ფარმაცევტული ფორმა
საინექციო და გადასხმის ხსნარი.

კლინიკური მახასიათებლები
თერაპიული ჩვენებები
ავთვისებიანი სიმსივნური დაავადებები:
ავთვისებიანი სიმსივნე, მაგალითად მწვავე ლიმფო-ლეიკოზი, არაჰოჯკინის ლიმფომა, მკერდის კიბო, ქორიოკარცინომა.
არასიმსივნური დაავადებები:
რევმატოიდული ართრიტის მკურნალობა.
ფსორიაზის, განსაკუთრებულად გავრცელებული ფსორიაზის, გავრცელებული პუსტულოზური ფსორიაზის, ფსორიატული ართრიტის ან ფრჩხილების ფსორიატული დაავადების მკურნალობა.

პოზოლოგია და მიღების წესი
ავთვისებიანი სიმსივნური დაავადებები:
ზრდასრულები და ბავშვები: მეთოტრექსატის მიღემა შესაძლებელია კუნთში, ინტრავენური (ბოლუსური ინექცია ან გადასხმა), ინტრატეკალური, ინტრაარტერიული და ინტრავენტრიკულარული გზით. დოზები დამოკიდებულია პაციენტის სხეულის წონაზე ან ზედაპირის ფართობზე, გარდა ინტრაარტერიული და ინტრავენტრიკულარული გზით მიღების შემთხვევებისა, როცა რეკომენდირებულია 15მგ მაქსიმალური დოზა და 5მგ/მლ მაქსიმალური კონცენტრაცია. დოზები უნდა შემცირდეს ჰემატოლოგიური უკმარისობისა და ღვიძლის ან თირკმლის უკმარისობის შემთხვევაში. დიდი დოზების (100მგ-ზე მეტი) მიღემა ხდება ვენაში გადასხმის სახით დროის ისეთი პერიოდის განმავლობაში, რომელიც 24 საათს არ აჭარბებს. შესაძლებელია დოზის ნაწილის მიცემა საწყისი სწრაფი ინტრავენური ინექციის სახით.
მედიკამენტის მიღების სქემა მნიშვნელოვნად იცვლება გამოყენების მიხედვით.
მეთოტრექსატი დადებითი ეფექტით გამოიყენება ნეოპლასტიკური დაავადებების ფართო სპექტრში, როგორც მარტო, ასევე სხვა ციტოტოქსიკურ საშუალებებთან, ჰორმონებთან, სხივურ თერაპიასთან და ქირურგიულ ჩარევასთან ერთად კომბინაციაში. დოზირების სქემა მნიშვნელოვნადაა დამოკიდებული კლინიკურ გამოყენებაზე. როცა ხდება 150მგ/მ2-ზე მეტის მიღება, მას თან ერთვის კალციუმის ფოლინატის მიღება, რომ მოხდეს ჯანსაღი უჯრედების დაცვა ტოქსიკური ეფექტებისაგან.
კალციუმის ფოლინატის დოზირების სქემა განსხვავებულია და მნიშვნელოვან წილად დამოკიდებულია მეთოტრექსატის მიღებულ დოზაზე. ზოგადად 150 მგ-მდე მედიკამენტის მიცემა ხდება დაყოფილი დოზებით 12-24 საათის განმავლობაში, კუნთში ინექციის, ბოლუსური ინტრავენური ინექციის და ინტრავენური გადასხმის სახით ან ხდება ორალურად მიღება, რასაც მოსდევს 12-25მგ კუნთში ან ინტრავენური სახით მიღება ან 15მგ-ს ორალურად მიღება (ერთი კაფსულა) ყოველ 6 საათში, შემდგომი 48 საათის განმავლობაში. დამხმარე თერაპია იწყება მეთოტრექსატის გადასხმის დაწყებიდან 8-დან 24 საათის შემდეგ. კალციუმ ფოლინატის ერთი კაფსულის (15მგ) მიღება ყოველ 6 საათში 48-72 საათის განმავლობაში შეიძლება იყოს საკმარისი, როცა ხდება მეთოტრექსატის დაბალი დოზების (100მგ-ზე ნაკლები) მიღება.
ქვემოთ მითითებული დოზები მოცემულია მაგალითის სახით:
ლეიკემია:
•             3.3მგ/მ2 სხვა ციტოსტატიკებთან ერთად დღეში ერთჯერ 4-6 კვირის განმავლობაში.
•             2.5მგ/კგ ყოველ მეორე კვირას.
•             30მგ/მ2/კვირა დამხმარე თერაპია
•             მაღალი დოზების 1-დან 12გრ/მ2  (ინტრავენური 1-6 სთ) გამეორება ყოველ 1-3 კვირაში.
•             20მგ/მ2 სხვა ციტოსტატიკებთან ერთად კვირაში ერთჯერ.
არა-ჰოჯკინის ლიმფომა:
•             კომბინირებული თერაპია 500მგ/მ2-დან 2000მგ/მ2-მდე კვირაში ერთჯერ ან სამ კვირიანი ინტერვალებით.
•             კვირაში ერთჯერ 7500მგ/მ2 ინტრავენურად.
მკერდი:
•             40მგ/მ2 სხვა ციტოსტატიკებთან ერთად 1-ელ დღეს, ან 1-ელ და მე-3 დღეს ან 1-ელ და მე-8 დღეს ან მე-3 დღეს ყოველწლიურად;
ქორიოკარცინომა:
•             15-30მგ დღეში 5 დღის განმავლობაში ერთკვირიანი ან მეტი თერაპიული ინტერვალით.
არასიმსივნური დაავადებები:
პოზოლოგია:
რევმატოიდული ართრიტი და ფსორიაზი: პრეპარატი შესაძლებელია გამოიყენებულ იქნას  შესაბამისი კვალიფიკაციის მქონე სპეციალისტების მიერ დერმატოლოგიაში, რევმატოლოგიაში და, აგრეთვე, შინაგანი დაავადებების მკურნალობის მიზნით. მეთოტრექსატის მიღება ხდება ორალურად, კუნთში და კანქვეშ.
რევმატოიდული ართრიტი: საწყისი დოზა კვირაში 7.5მგ ოდენობით მიიღება ერთჯერადი დოზის სახით.
ფსორიაზი: რეკომენდებული საწყისი სამკურნალო დოზა შეადგენს 2.5მგ კვირაში 3-ჯერ 12-საათიანი ინტერვალის დაცვით, ალტერნატიული სქემით: ერთჯერადი 7.5მგ დოზა კვირაში ერთხელ.
ორივე სამკურნალო დოზირების რეჟიმის დანიშვნისას, თერაპიული ეფექტი, როგორც წესი, მიიღწევა მკურნალობიდან 4-6 კვირის ან მეტის შემდეგ. ამასთან, პაციენტის მდგომარეობის გაუმჯობესდება აღინიშნება შემდეგი 8-10 კვირის ან მეტის შემდეგ. იმ შემთხვევაში, თუ სამკურნალო ეფექტის მიღწევა ვერ მოხერხდა მკურნალობის დაწყებიდან 6 კვირის განმავლობაში და, ამავდროულად, პაციენტს არ აღენიშნება რაიმე ტოქსიკური სიმპტომების გამოვლინება, პრეპარატის სამკურნალო დოზა შეიძლება გაიზარდოს თანდათანობით, 2.5მგ-ით კვირაში.
ოპტიმალური სამკურნალო დოზა კვირაში შეადგენს 10-25მგ-ს. თუმცა, იგი არ უნდა აღემატებოდეს 25მგ-ს/კვირაში.
რადგან მეთოტრექსატი წარმოადგენს დაავადების მამოდიფიცირებელ ანტირევმატულ მედიკამენტს, რომელიც პოტენციურად ტოქსიკურია ხანგრძლივად გამოყენების შემდეგ, საჭიროა ბალანსის დაცვა მეთოტრექსატით მკურნალობის გვერდით მოვლენებსა და რევმატოიდული ართრიტის პროგრესს და მწვავე გართულებებს შორის, როცა ჩატარებულია არაადეკვატური მკურნალობა. დოზის დარეგულირება უნდა მოხდეს პაციენტის რეაგირების მიხედვით. თუ სამკურნალო ეფექტის მიღწევა ვერ მოხერხდა 12 კვირის განმავლობაში 25 მგ-ს მიღების შემთხვევაში, პრეპარატ მეთოტრექსატის მიღება უნდა შეწყდეს. იმ შემთხვევაში, თუ მკურნალობის ეფექტი მიღწეულია, აუცილებელია პრეპარატის შემანარჩუნებელი დოზის შემცირება მინიმალურ დასაშებ ეფექტურ დოზამდე. ოპტიმალური თერაპიის ხანგრძლივობის მიზანშეწონილების შესახებ მონაცემები არ მოიპოვება, თუმცა, არსებული მონაცემები მიუთითებს იმაზე, რომ თავდაპირველად მიღწეული სამკურნალო ეფექტი შეიძლება შენარჩუნდეს მინიმუმ 2 წლის განმავლობაში, იმ შემთხვევაში, თუ მკურნალობა გაგრძელდა შემანარჩუნებელი დოზის უწყვეტად გამოყენებით. იმ შემთხვევაში, თუ პრეპარატით მკურნალობა შეწყდა, სიმპტომები შესაძლოა კვლავ გამოვლინდნენ 3-6 კვირის განმავლობაში. ფსორიაზის მქონე პაციენტებში მეთოტრექსატის გამოყენებამ, შეიძლება მოგვცეს პირობით ლოკალური თერაპიაზე დაბრუნების შესაძლებლობა, რასაც ხელი უნდა შეეწყოს. დამატებით, მკურნალობის დაწყებამდე ერთი კვირით ადრე შესაძლებელია საწყისი საცდელი დოზის მიცემა იდიოსინკრაზიის აღმოსაჩენად.
პაციენტს უნდა ეცნობოს თანმხლები რისკების შესახებ და ექიმმა განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიაქციოს ჰეპატოტოქსიკურობის წარმოშობას მეთოტრექსატით მკურნალობის დაწყებამდე ღვიძლის ფუნქციის შემოწმების ჩატარების გზითთ, რაც უნდა გაიმეოროს 2-დან 4 კვირიანი ინტერვალებით მკურნალობის განმავლობაში. უფრო მაღალი დოზების შემთხვევაში საჭიროა ღვიძლის, ძვლის ტვინის და ფილტვების ტოქსიკურობის ხანგრძლივი მონიტორინგი.
საჭიროა ფოლიუმის მჟავის (1-2მგ დღეში) ან ფოლინის მჟავის (2.5მგ – 5მგ კვირაში ერთჯერ, მეთოტრექსატის მიღებიდან 8-12 საათის შემდეგ) მიღება, რომ შემცირდეს შესაძლო გრძელვადიანი ტოქსიკურობა მეთოტრექსატის მიმართ. ფოლიუმის მჟავის ან ფოლინის (კალციუმის ფოლინატი) მჟავის დოზებს გავლენა არ აქვს მეთოტრექსატის თერაპიულ ეფექტურობაზე.
დამატებით, შეიძლება მეთოტრექსატთან ერთად ასპირინის და პარაცეტამოლის მიღებაც, ოღონდ საჭიროა სიფრთხილე, რადგან ეს კომბინაცია ხშირ შემთხვევაში იწვევს ღვიძლის პათოლოგიურ მაჩვენებლებს. ღვიძლის ტესტის პათოლოგიები ნაკლებადაა დაკავშირებული სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო მედიკამენტებთან.

უკუჩვენებები
ორსულობა და ლაქტაცია
ღვიძლის ფუნქციის მნიშვნელოვანი დარღვევები, მათ შორის, ფიბროზი, ციროზი, ან ჰეპატიტი.
თირკმელების ფუნქციის მნიშვნელოვანი დარღვევები.
პათოლოგიური ცვლილებები სისხლში, მათ შორის,  ძვლის ტვინის ჰიპოპლაზია, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ანემია.
აქტიური ინფექციური დაავადებების განვითარება, იმუნო-დეფიციტის სინდრომის არსებობის ნიშნები.
მეთოტრექსატისადმი ცნობილი მომატებული მგრძნობელობა.
ზოგადი არადამაკმაყოფილებელი მდგომარეობა.

განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები
მეთოტრექსატის გამოყენება შესაძლებელია მხოლოდ ონკოლოგიის დარგში  შესაბამისი კვალიფიციისა და სიმსივნის საწინააღმდეგო ქიმიოთერაპიის მკურნალობისას პრეპარატის გამოყენების გამოცდილების მქონე ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ.
მეთოტრექსატი განსაკუთრებული სიფრთხილით  უნდა იქნეს გამოყენებული  ჰემატოლოგიური დეპრესიის, თირკმლის უკმარისობის, კუჭის წყლულის, წყლულოვანი კოლიტის, წყლულოვანი სტომატიტის, დიარეიის შემთხვევაში და დასუსტებული, პედიატრიული ასაკისა და ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში.
პლევრის ეფუზიის ან ასციტის მქონე პაციენტებს უნდა გაუკეთდეთ დრენაჟი მკურნალობის დაწყებამდე, თუ ეს მიზანშეწონილია, ან მკურნალობა უნდა შეწყდეს.
კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობის სიმპტომები, როგორც წესი, პირველ რიგში ვლინდება სტომატიტის სახით, რაც მიუთითებს თერაპიის შეწვეტის აუცილებლობაზე, წინააღმდეგ შემთხვევაში, პრეპარატით მკურნალობის გაგრძელებამ შესაძლოა გამოიწვიოს ჰემორაგიული ენტერიტის განვითარება, ან პაციენტის სიკვდილი ნაწლავის გახვრეტის შედეგად.

მეთოტრექსატით მკურნალობამ შესაძლოა გამოიწვიოს ნაყოფიერების უნარის დაქვეითება, ოლიგოსპერმია, მენსტრუალური ციკლის დარღვევა და ამენორეა. მსგავსი გამოვლინილებები შექცევადია პრეპარატით მკურნალობის შეწყვეტისას. გარდა ზემოაღნიშნულისა, მეთოტრექსატის გამოყენებამ შესაძლოა გამოიწვიოს ემბრიოტოქსიკურობა და ნაყოფის თანდაყოლილი დეფექტები, მათ შორის, გამოიწვიოს აბორტი. იმ შემთხვევაში, თუ ერთი პარტნიორი მკურნალობს პრეპარატ მეთოტრექსატით, აუცილებელია კვერცხუჯრედის განაყოფიერებისგან თავის არიდება როგორც მკურნალობის პერიოდში, ასევე არანაკლებ სამი თვის შემდეგ მკურნალობის დასრულებიდან.
პრეპარატ მეთოტრექსატით მკურნალობის დაწყებამდე, ან შესვენების პერიოდის შემდეგ მკურნალობის განახლების შემთხვევაში, აუცილებელია მოხდეს თირკმელების  ფუნქციის, ღვიძლის ფუნქციისა და სისხლის შემადგენლობის შეფასება ანამნეზის, ფიზიკური გამოკვლევისა და ლაბორატორიული ანალიზების საფუძველზე. პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ მკურნალობა, აუცილებელია იმყოფებოდნენ სათანადო მეთველყურეობის ქვეშ, რათა, დაუყოვნებლივ ან რაც შეიძლება მინიმალური დაგვიანებით მოხდეს შესაძლო ტოქსიკური ეფექტების ან  გვერდითი მოვლენების გამოვლენა და შეფასება.
განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია, რომ პაციენტებს, რომლებსაც უტარდებათ მკურნალობა პრეპარატ მეთოტრექსატის გამოყენებით, რეგულარულად ჩაუტარდეს შემდეგი ლაბორატორი გამოკვლევები, კლინიკური შეფასება და მონიტორინგი, კერძოდ: სრული ჰემატოლოგიური ანალიზი, შარდის საერთო ანალიზი, თირკმელების ფუნქციის ანალიზები, ღვიძლის ფუნქციის ანალიზები, ხოლო, მაღალი დოზებით მკურნალობის შემთხვევაში, უნდა მოხდეს სისხლის პლაზმაში მეთოტრექსატის კონცენტრაციების შეფასება.
განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს ღვიძლის ტოქსიკურობის ნიშნების გამოვლენის შემთხვევებს, რომელიც შესაძლოა მიმდინარეობდეს ღვიძლის ფუნქციის რაიმე კორელაციური ცვლილებების გარეშეც. დაუშვებელია მკურნალობის განახლება და უნდა მოხდეს მკურნალობის შეწყვეტა, თუ ღვიძლის ფუნქციის შემოწმების ან ბიოპსიისას აღმჩნდება ანომალიები ან თუ ისინი განვითარდება მკურნალობის დროს. მსგავსი დარღვევები ნორმას დაუბრუნდება ორი კვირის განმავლობაში, რის შემდეგაც ექიმის გადაწყვეტილებით  შესაძლებელი გახდება მკურნალობის განახლება.

მეთოტრექსატის მოქმედების შედეგად გამოწვეული ჰემოპოეზის სუპრესიის განვითარება შესაძლოა მოხდეს მოულოდნელად და, როგორც ჩანს, უსაფრთხო დოზების მიღების შედეგადაც. სისხლის თეთრი უჯრედების ან თრომბოციტების ნებისმიერი მკვეთრი შემცირება მიუთითებს პრეპარატით მკურნალობის დაუყოვნებლივი შეწყვეტის  და შესაბამისი დამხმარე თერაპიის დანიშვნის აუცილებლობაზე.
პრეპარატის მაღალმა დოზებმა შესაძლოა გამოიწვიოს მეთოტრექსატის ან მისი მეტაბოლიტების დალექვა თირკმელების მილაკებში. პრევენციის მიზნით რეკომენდირებულია  სითხის მაღალი გამტარუნარიანობის და შარდის შეტუტვის pH 6.5-7.0-მდე დაყვანა ნატრიუმ-ბიკარბონატის (5 x 625მგ ტაბლეტი ყოველ სამ საათში) ორალურად ან ინტრავენურად ან აცეტაზოლამიდის (500მგ ორალურად ოთხჯერ დღეში) მიღება.
ციტოსტატიკების მოხმარების საკითხებთან დაკავშირებით, აუცილებელია იხელმძღვანელოთ სამუშაო გარემოს ეროვნული ორგანოს წესების შესაბამისად.

სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან ურთიერთქმედება და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები.
მეთოტრექსატი გამოირჩევა იმუნოსუპრესიული აქტივობით და, შესაბამისად, მისი იმუნოლოგიური რეაგირება თანმხლებ ვაქცინაციაზე შესაძლოა შემცირდეს. გარდა ამისა, მეთოტრექსატის ცოცხალ ვაქცინებთან ერთდრულმა გამოყენებამ, შესაძლოა გამოიწვიოს მკვეთრი ანტიგენური რეაქცია.
პლაზმის ცილასთან დაკავშირებული მეთოტრექსატი შესაძლებელია ჩანაცვლებულ იქნეს სალიცილატებით, სულფონამიდებით, დიფენილჰიდანტოინით,  ტეტრაციკლინებით, ქლორამფენიკოლით, სულფაზოლით, დოქსორუბიცინით, ციკლოფოსფამიდით და ბარბიტურატებით.  თავისუფალი მეთოტრექსატის მაღალმა პლაზმურმა დონემ შეიძლება გამოიწვიოს   ტოქსიკურობის ზრდა.
მეთოტრექსატი აქტიურად გამოიყოფა შარდთან ერთად. ის ახორციელებს ინტერფერენციას სხვა მედიკამენტებთან ერთად გამოყოფის იმავე გზით და ეს იწვევს მეთოტრექსატის კონცენტრაციის ზრდას პლაზმაში.
მეთოტრექსატის დოზის შემცირება რეკომენდირებულია  პრობენეციდთან კომბინაციაში გამოყენების შემთხვევაში.
ვინკა-ალკალოიდებმა შესაძლოა გამოიწვიონ უჯრედშიდა მეთოტრექსატის და მეთოტრექსატის პოლიგლუტამატების ზრდა.
ნეფროტოქსიკური ან ჰეპატოტოქსიური პოტენციალის მქონე (მათ შორის ალკოჰოლის) პრეპარატებთან ერთდროულად მეთოტრექსატის გამოყენება არ შეიძლება.
ვიტამინების პრეპარატების ან ორალური გზით მისაღები, ფოლიუმის მჟავას შემცველი რკინის პრეპარატების გამოყენებამ, შესაძლოა მოახდინოს ცვლილებები მეთოტრექსატზე რეაგირებაში.
ანთების საწინააღმდეგო, არასტეროიდული პრეპარატების მიღებამ, შესაძლოა გააუარესოს მეთოტრექსატის რენალური კლირენსი და გამოიწვიოს მძიმე ტოქსიკურობა.
ფოლიუმის ანტაგონისტებთან, როგორიცაა ტრიმეტოპრიმი/სულფამეთოქსაზოლი, ერდროულად გამოყენების დროს, იტყობინებიან აგრეთვე, მწვავე პანციტოპენიის განვითარების იშვიათი შემთხვევების შესახებ.
ერტეტინატმა შესაძლოა გამოიწვიოს შრატში მეთოტრექსატის კონცენტრაციის ზრდა. ერტეტინატთან ერთად გამოყენებისას იტყობინებიან ჰეპატიტის მძიმე ფორმის განვითარების შემთხვევების შესახებ.

ორსულობა და ლაქტაციის პერიოდი
მეთოტრექსატი წარმოადგენს ტერატოგენულ პრეპარატს. აქედან გამომდინარე, რეპროდუქციულ პოტენციალის მქონე ქალების მკურნალობა პრეპარატ მეთოტრექსატით  არ არის რეკომენდებული, თუ მკურნალობის შედეგად მიღებული სარგებელი არ აღემატება შესაძლო  რისკებს. იმ შემთხვევაში, თუ მეთოტრექსატი გამოიყენება სიმსივნის საწინააღმდეგო ჩვენებების საფუძველზე ორსულობის პერიოდში, ან თუ პაციენტი დაორსულდა აღნიშნული პრეპარატით მკურნალობის პერიოდში, აუცილებელია შეფასებულ იქნას პაციენტის ნაყოფისთვის პოტენციური საფრთხის რისკი.

მეთოტრექსატი გადადის  დედის რძეში, შესაბამისად, პრეპარატით მკურნალობის პერიოდში ძუძუთი კვება უკუნაჩვენებია.

გავლენა ავტომობილისა და სხვა მექანიკური საშუალებების მართვაზე.
პაციენტის ინდივიდუალური მგრძნობელობის გათვალისწინებით მედიკამენტმა შესაძლებელია უარყოფითად იმოქმედოს ავტომობილისა და სხვა მექანიზმების მართვის შესაძლებლობებზე.

გვერდითი მოვლენები
ყველაზე გავრცელებულ გვერდით მოვლენებს განეკუთვნება:  წყლულოვანი სტომატიტი, ლეიკოპენია, გულისრევა და მუცლის ღრუს ტკივილები. მიუხედავად ძალიან იშვიათი ხასიათისა, იტყობინებიან  მეთოტრექსატის მიღების შედეგად ანაფილაქსიური რეაქციის განვითარების შესახებ. სხვა ცნობებით, გამოვლენილია გაღიზიანება თვალის არეში, სისუსტე, მომატებულიი დაღლილობა, შემცივნება და ცხელება, თავბრუსხვევა, ლიბიდოს დაქვეიტება/იმპოტენცია და ინფექციებისადმი წინააღმდეგობის უნარის შემცირება. ზოგადად, გვერდითი მოვლენების სიხშირე და სიმძიმე უკავშირდება პრეპარატის დოზებს. სხვადასხვა სისტემების გვერდითი მოვლენები:
გვერდითი მოვლენების სიხშირე შემდეგი სახისაა:

ხშირი ზოგადი: თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა
(>1/100) ჰემატოლოგიური: ლეიკოპენია
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ: გულისრევა, ღებინება, სტომატიტი,
დიარეა, ანორექსია
კანის მხრივ: ალოპეცია
ღვიძლის მხრივ: ღვიძლის ფერმენტების მნიშვნელოვანი მატება
სხვა: ინფექციები
ნაკლებად ხშირი ჰემატოლოგიური: სისხლდენა ცხვირიდან , თრომბოციტოპენია
კანის მხრივ: ქავილი, ჭინჭრის ციება
ფილტვების მხრივ: ფილტვის ფიბროზი, პნევმონიტი
უროგენიტალური: ვაგინალური წყლულები
იშვიათი ზოგადი: იმპოტენცია
(<1/ 1000) ცნს მხრივ: დეპრესია, დაბნეულობა
სხვა: შემცირებული ლიბიდო, ჰერპეს ზოსტერი (Herpes zoster)

კანის ქსოვილის მხრივ: ერითემული ხასიათის გამონაყარი, ქავილი, ჭინჭრის ციება, ფოტომგრძნობელობა, პიგმენტების ცვლილება, ალოპეცია, ეკხიმოზი, ტელანგიოქტაზიები, აკნე, ფურუნკულოზი. ფსორიაზით გამოწვეული დაზიანებები შესაძლოა დამძიმდნენ ულტრაიისფერი გამოსხივების ერთდროული გამოყენების შედეგად. ფსორიაზით დავადებული პაციენტები იტყობინებიან კანის დაწყლულების შესახებ. კანის ქსოვილის დაზიანების შედეგად იტყობინებიან როგორც დასხივების, აგრეთვე,  მზის სხივებით მიღებული დაზიანების შემთხვევაში.
ცალკეულ შემთხვევებში იტყობინებიან სტივენს-ჯონსონის სინდრომის  და ეპიდერმული ნეკროლიზის განვითარების შესახებ.
სისხლბადი ორგანოების მხრივ: ძვლის ტვინის დეპრესია, განსაკუთრებით ხშირად გამოხატულია ლეიკოპენია, თუმცა, შესაძლებელია აგრეთვე, თრომბოციტოპენიის, ანემიის ან ნებისმიერი მათი კომბინაციის განვითარება. შესაძლებელია ადგილი ჰქონდეს ინფექციის ან სეპტიცემიის და ჰემორაგიის განვითარებას სხეულის სხვადსხვა ადგილებზე. იტყობინებიან აგრეთვე, ჰიპოგამაგლობულინანემიის განვითარების შემთხვევებზე.
საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ: მუკოზიტი (განსაკუთრებით ხშირად შესაძლოა განვითარდეს – სტომატიტი, გინგივიტი, ფარინგიტი და იშვიათად ენტერიტი, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ეროზულ- წყლულოვანი დაზიანებები და სისხლდენები). იშვიათ შემთხვევებში იტყობინებიან კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ლორწოვან გარსზე მეთოტრექსატის ეფექტის შედეგად გამოწვეული მალაბსორბციის ან ტოქსიკური მეგაკოლონის შემთხვევების შესახებ.  შესაძლოა აგრეთვე, განვითარდეს გულისრევა, ანორექსია და ღებინება და/ან დიარეა.
ღვიძლის ფუნქციის მხრივ: ხშირად ვითარდება ტრანსამინაზას რევერსული ზრდა. ღვიძლის ტოქსიკურობის შედეგად ხდება ღვიძლის ფერმენტების მნიშვნელოვანი მომატება, ღვიძლის მწვავე ატროფია, ნეკროზი; როგორც წესი, ხანგრძლივი გამოყენების შემთხვევაში ვითარდება ცხიმოვანი დისტროფია, პერიპორტალური ფიბროზი ან ციროზი, ან დგება ფატალური შედეგი.

შარდსასქესო სისტემის მხრივ: თირკმელების ფუნქციის დარღვევა და ურემია,  ჩვეულებრივ, ვითარდება მეთოტრექსატის მაღალი დოზების მიღების შემთხვევაში. იტყობინებიან აგრეთვე, ვაგინიტის, ვაგინალური წყლულების, ცისტიტის, ჰემატურიას და ნეფროპათიის განვითარების შესახებ.

სასუნთქი სისტემის მხრივ:  იშვიათად -მწვავე ან ქრონიკული ინტერსტიციული პნევმონიტი, რომელიც ხშირ შემთხვევებში უკავშირდება სისხლის ეოზინოფილიას, იტყობინებიან აგრეთვე, ფატალური შედეგის დადგომის შესახებ. ფილტვების მწვავე შეშუპების შემთხვევების შესახებ იტყობინებიან, როგორც პრეპარატის ორალური, ასევე ინტრატეკალური გზით მიღების  შემდეგ. ფილტვების ფიბროზის შემთხვევები იშვიათად ვითარდება. არსებული მონაცემების თანახმად, მაღალი დოზების მიღების შემთხვევაში, აღინიშნება ტკივილი ფილტვებში და პლევრის გასქელება.
ცენტრალური ნერვული სისტემის მხრივ: შესაძლოა განვითარდეს თავის ტკივილი, ძილიანობა და ხედვის დაბინდვა. მეთოტრექსატის დაბალი დოზების მიღებისას, იტყობინებიან ცალკეული გარდამავალი კოგნიტური დისფუნქციის, ხასიათის ცვალებადობისა ან თავის ქალას არეში უჩვეულო  შეგრძნებების შემთხვევების შესახებ. პრეპარატის მაღალი დოზების მიღების შემდეგ, ფიქსირდებოდა აფაზია, პარეზი, ჰემიპარეზი, და კრუნჩხვები.
გვერდითი მოვლენები, განსაკუთრებით მეთოტრექსატის ინტრათეკალურად შეყვანის შემდეგ შეიძლება დაიყოს შემდეგნაირად:
მწვავე: ქიმიური არაქნოიდიტი გამოიხატება ისეთი სიმპტომებით, როგორიც არის თავის და ზურგის ტკივილი, კისრის რიგიდობა და ცხელება.

ნაკლებად მწვავე: შესაძლოა მოიცავდეს პარეზს (ჩვეულებრივ გარდამავალს), პარაპლეგიას, ნერვის დამბლას და ცერებრალურ დისფუნქციას.
ქრონიკული: ლეიკოენცეფალოპათია გამოიხატება გაღიზიანებაით, დაბნეულობით, ატაქსიით, სპასტიურობით, ზოგჯერ კრუნჩხვებით, დემენციით, ძილიანობით, კომით, და იშვიათ შემთხვევებში,  დგება ფატალური შედეგიც. არსებობს ცნობები, რომ კრანალური დასხივების ინტრატეკალურ მეთოტრექსატთან კომბინაციაში გამოყენების შემთხვევაში, აღინიშნება ლეიკოენცეფალოპათიის შემთხვევების ზრდა.

სხვა, დამატებითი გვერდითი მოვლენები, რომელიც უკავშირდება, ან რომლებსაც ჩვეულებრივ მიაწერენ მეთოტრექსატის მოქმედებას, გამოიხატება ოსტეოპოროზის, ერიტროცირების პათოლოგიური (ჩვეულებრივ, “მეგალობლასტური”) მორფოლოგიის, დიაბეტის განვითარებით, ან სხვა მეტაბოლური სახის ცვლილებებით, მათ შორის, არსებობს მონაცემები მოულოდნელი ფატალური შედეგის დადგომის შემთხვევების შესახებ.
კანცეროგენეზი, მუტაგენეზი და ფერტილურობის უნარის გაუარესება:
იტყობინებიან მეთოტრექსატის მოქმედების შედეგად გამოწვეული ქრომოსომული დარღვევების შესახებ ცხოველების სომატურ უჯრედებში, ხოლო, ადამიანებში -ძვლის ტვინის უჯრედებში დარღვევების შესახებ, თუმცა, მსგავსი  ეფექტი გარდამავალ ხასიათს ატარებს და შექცევადია. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ პრეპარატ მეთოტრექსატით, შესაძლოა გაიზარდოს ნეოპლაზიის განვითარების რისკი (ლიმფომა, რომელიც ჩვეულებრივ შექცევადია), თუმცა, ამგვარი ეფექტების საბოლოო შეფასებისთვის არსებული მტკიცებულებები მიჩნეულია არასაკმარისად. დღეისათვის ცნობილია, რომ ადამიანებში მეთოტრექსატის მიღების შედეგად, შესაძლოა განვითარდეს  ფერტილურობის უნარის დაქვეითება, ოლიგოსპერმია, მენსტრუალური ციკლის დარღვევები  ან ამენორეა, რომელიც ჩვეულებრივ, ვითარდება მკურნალობის პერიოდში  და შესაძლოა შენარჩუნდეს გარკვეული მოკლე პერიოდის განმავლობაშიც მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ.
გარდა ამისა, პრეპარატ მეთოტრექსატის მიღების შედეგად, ადამიანებში შესაძლოა განვითარდეს ემბრიოტოკსიკურობა, ან გამოწვეულ იქნას აბორტი, ან ნაყოფის თანდაყოლილი დეფექტები. შესაბამისად, რეპროდუქციული ასაკის მქონე პაციენტების მკურნალობისას, აუცილებელია ნაყოფიერებაზე გვერდითი მოვლენების გავლენის პოტენციური რისკისა და მკურნალობით მიღებული სარგებლიანობის განხილვა.

ჭარბი დოზა
კალციუმის ლეიკოვორინი წარმოადგენს მეთოტრექსატის ანტიდოტს და გამოიყენება მეთოტრექსატის შედეგად სისხლბად სისტემაზე უშუალო ტოქსიკური გავლენის  განეიტრალების მიზნით. მისი გამოყენება შეიძლება ორალური გზით, კუნთში შეყვანით ან ინტრავენური ბოლუსური ინექციის გზით, ან ინფუზიის სახით. შემთხვევით ჭარბი დიზის მიღებისას, აუცილებელია გამოყენებულ იქნას მიღებული დოზის ან მეტი ოდენობის კალციუმის ლეიკოვორინის დოზა, რომელიც შეყვანილ უნდა იქნას მეთოტრექსატის ჭარბი დოზის მიღებიდან ერთი საათის განმავლობაში, რის შემდეგ  დოზირება აუცილებელია გაგრძელდეს მანამ, სანამ შრატში მეთოტრექსატის კონცენტრაცია 10- 7M-ზე დაბლა არ დავა. შესაძლოა საჭირო გახდეს აგრეთვე, სხვა დამხმარე თერაპიის გამოყენება, როგორიცაა მაგალითად, სისხლის გადასხმა და თირკმლის დიალიზი.

ფარმაკოლოგიური თვისებები
ფარმაკოდინამიკური თვისებები
მეთოტრექსატი წარმოადგენს ფოლიუმის მჟავას დერივატივს და მიეკუთვნება ციტოტოქსიური საშუალებების კლასს, რომელიც ცნობილია ანტიმეტაბოლიტების ჯგუფის სახელით. ძირითადად, იგი ახდენს მოქმედებას უჯრედული მიტოზის ‘S ‘-ფაზაში ფერმენტ-დიჰიდროფოლატის რედუქტაზას ინჰიბირების გზით, და ამით ხელს უშლის დიჰიდროფოლატის ტეტრაჰიდროფოლატამდე შემცირებასა, რაც წარმოადგენს მნიშვნელოვან საფეხურს დნმ-ს სინთეზისა და  უჯრედული რეპლიკაციის პროცესში. მეთოტრექსატის მოქმედების მიმართ განსაკუთრებით მგრძნობიარენი არიან ქსოვილები მაღალი პროლიფერაციით: სიმსივნური ქსოვილი, ძვლის ტვინი, პირის ღრუს და ნაწლავის ლორწოვანი გარსები, ემბრიონული ქსოვილები, შარდის ბუშტის უჯრედები. იმ შეთხვევაში, როდესაც უჯრედული პროლიფერაცია სიმსივნურ ქსოვილებში აღემატება პროლიფერაციას უფრო ნორმალურ ქსოვილებში, მეთოტრექსატმა შესაძლოა შეამციროს ავთვისებიანი ქსივოლების ზრდა ნორმალური ქსოვილების შეუქცევადი დაზიანების გარეშე.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები
მეთოტრექსატი სრულად შეიწოვება პარენტერალური გზით. მეთოტრექსატის ინტრამუსკულარული შეყვანის შემდეგ, პიკური კონცენტრაცია შრატში  მიიღწევა 30 -დან 60 წუთის განმავლობაში. მეთოტრექსატის ინტრავენურად შეყვანის შემდეგ,  დისტრიბუციის საწყისი მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 0.18ლ/კგ-ს (სხეულის წონის 18%), ხოლო თანაბარი დისტრიბუციის მდგომარეობისას – დაახლოებით 0.4 – 0.8ლ/კგ-ს (სხეულის წონის 40% – 80%). მეთოტრექსატი კონკურენციას უწევს შემცირებულ ფოლატებს უჯრედის მემბრანაში აქტიური ტრანსპორტირების თვალსაზრისით, რაც ხორციელდება გადამტანის მიერ განსაზღვრული აქტიური გადატანის პროცესის მეშვეობით. 100 მიკრომ-ზე მეტი შრატის კონცენტრაციის შემთხვევაში, მეთოტრექსატის ეფექტური უჯრედშიდა კონცენტრაცია მიიღწევა პასიური დიფუზიის გზით. შრატში მეთოტრექსატის დაახლოებით 50% უერთდება პლაზმის ცილებს.
ორალური გზით მიღებული ან პარენტერულად შეყვანილი მეთოტრექსატის თერაპიული კონცენტრაცია არ აღწევს სისხლში-თავ-ზურგ-ტვინის სითხეში. თავ-ზურგ-ტვინის სითხეში (CSF) პრეპარატის მაღალი კონცენტრაცია შესაძლებელია მიღწეულ იქნას  ინტრათეკალური შეყვანის შემდეგ.
მეთოტრექსატი  რევერსულად უერთდება პლევრის ექსუდატსა და ასციტს, რის შეეგადაც შესაძლებელია მისი ელიმინაცია ორგანიზმიდან მნიშვნელოვნად შეფერხდეს (იხ. ნაწილი 4.4).
მეთოტრექსატის მეტაბოლიზმი ძირითადად სამი ფორმით ხდება; 7-ჰიდროქსი- მეთოტრექსატის პროდუცირება ხდება ღვიძლის ალდეჰიდის ოქსიდაზას საშუალებით, განსაკუთრებით მაღალი დოზების გადასხმის შემდეგ. მიუხედავად იმისა, რომ მეთოტრექსატს გააჩნია 200-ჯერ ნაკლები მსგავსობა დიჰიდროფოლატის რედუქტაზასთან, მან შეიძლება ითამაშოს გარკვეული როლი მეთოტრექსატის უჯრედოვანი შეწოვის პროცესში, პოლიგლუტამილაციასა და დნმ-ის სინთეზის ინჰიბირებაში. 2,4დიამინო-N-მეთილპტეროის მჟავა (DAMPA) მიიღება ენტერალური ბაქტერიული კარბოქსიპეპტიდაზის საშუალებით. მეთოტრექსატის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, DAMPA წარმოდგენილია შარდში გამოყოფილი მეტაბოლიტების მხოლოდ 6%-ში.
მეთოტრექსატის პოლიგლუტამიზაციის შედეგად ხდება პრეპარატის უჯრედშიდა დაგროვება, რომელიც არ არის სტაბილური მეთოტრექსატის უჯრედის გარე კონცენტრაციის მიმართ. იმის გამო, რომ მეთოტრექსატი და ბუნებრივი ფოლატები კონკურირებენ  ფერმენტის პოლიგლუტამილ სინტეტაზასთვის, უჯრედშიდა მეთოტრექსატის მაღალი კონცენტრაციები  იწვევს  მეთოტრექსატის პოლიგლუტამატის სინთეზის ზრდას, და შესაბამისად, ზრდის  პრეპარატის ციტოტოქსიკურ ეფექტს.
მეთოტრექსატის საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდი არსებული ცნობების თანახმად, შეადგენს დაახლოებით 3-10 საათს ფსორიაზის ან რევმატოიდული ართრიტის მქონე პაციენტების მკურნალობის დროს,  ან დაბალი (30მგ/მ2-ზე ნაკლები) დოზების გამოყენებისას სიმსივნის საწინააღმდეგო მკუნალობის დროს. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ  მაღალ სამკურნალო დოზებს, მეთოტრექსატის საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 8-15 საათს. ორგანიზმიდან მეთოტრექსატის ელიმინაცია ძირითადად ხდება თირკმლის ექსკრეციის საშუალებით და დამოკიდებულია დოზაზე და პრეპარატის მიღების გზაზე. მეთოტრექსატის ინტრავენურად შეყვანის შემდეგ, დოზის 80-90% გამოიყოფა შარდში უცვლელი სახით 24 საათის განმავლობაში. არსებული მონაცემებით, მიღებული დოზის 10%-ზე ნაკლები გამოიყოფა ნაღვლის საშუალებით. არსებობს ვარაუდი მეთოტრექსატის ენტეროჰეპატური რეცირკულაციის შესახებ.

პრეპარატის უსაფრთხოების კლინიკამდელი  მონაცემები
მეთოტრექსატი ახდენს მოქმედებას ძირითადად პროლიფერატებზე.
რეპროდუქციული ტოქსიკურობა: მეთოტრექსატმა შესაძლოა გამოიწვიოს ტერატოგენული და ემბრიოლეტალური ეფექტის ინდუცირება ზოგიერთ სახეობებში დედის ორგანიზმისთვის პრეპარატის არატოქსიკური დოზების გამოყენების შემთხვევაშიც.
კანცეროგენობის შეფასების მიზნით ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ  მეთოტრექსატს არ გააჩნია კანცეროგენული პოტენციალი. მიუხედავად იმისა, რომ არსებული ცნობებით, მეთოტრექსატი იწვევს ქრომოსომულ დარღვევებს ცხოველების სომატურ უჯრედებში, ხოლო, ადამიანებში დარღვევებს ძვლის ტვინის უჯრედებში, ამგვარი ეფექტები  გარდამავალი ხასიათისაა და შექცევადი. არ მოიპოვება საკმარისი მტკიცებულება ნეოპლაზიის რისკის ზრდის შესახებ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ პრეპარატ მეთოტრექსატის საშუალებით.
მუტაგენობა: მეთოტრექსატმა გამოავლინა გენოტოქსიკურობა რიგ in vitro და in vivo ძუძუმწოვარა კვლევებისას ექსპერიმენტულ სისტემებში.

ფარმაცევტული მახასიათებლები
დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი
ნატრიუმის ქლორიდი, ნატრიუმის ჰიდროქსიდი და საინექციო წყალი.

შეუთავსებლობა
ძლიერი ოქსიდანტები და მჟავები. მღვრიე ხსნარების დალექვა ან წარმოშობა აღინიშნება ქლორპრომაზინის ჰიდროქლორიდთან, დროპერიდოლთან, ოდარუბიცინთან, მეტოკლოპრამიდთან, ჰიდროქლორიდთან, ჰეპარინის ხსნართან, პრედნიზოლონ ნატრიუმის ფოსფატთან და პრომეთაზინის ჰიდროქლორიდთან კომბინაციისას.

შენახვის ვადა
შენახვის ვადა მითითებულია კოლოფზე და იარლიყზე.

შენახვის განსაკუთრებული პირობები
ინახება არაუმეტეს 25 ° C ტემპერატურაზე. შეინახეთ კონტეინერი გარე კოლოფში, რომ დაიცვათ სინათლისგან.

კონტეინერის მასალა და შემადგენლობა
ფლაკონი, უფერო მინა ჰიდროლიტური კლასის I რეზინის საცობით, მოთავსებულია მუყაოს ყუთში.
ამპულები, ყავისფერი მინა ჰიდროლიტური I კლასის, მოთავსებულია მუყაოს ყუთში.
10 ამპულა, თითოეული შეიცავს 10მგ/1მლ მეთოტრექსატს.
5 ამპულა, თითოეული შეიცავს 50მგ/5მლ მეთოტრექსატს.
1 ფლაკონი, თითოეული შეიცავს 10მგ/1მლ მეთოტრექსატს.
1 ფლაკონი, თითოეული შეიცავს 50მგ/5მლ მეთოტრექსატს.
1 ფლაკონი, თითოეული შეიცავს 500მგ/50მლ მეთოტრექსატს.

ინსტრუქცია გამოყენების /მოხმარების შესახებ
პარენტალური მეთოტრექსატის პრეპარატები არ შეიცავენ ანტიმიკრობულ კონსერვანტს. უნდა მოხდეს გამოუყენებელი ინექციების გადაყრა.
პარენტალური მეთოტრექსატის პრეპარატები სტაბილურია 24 საათის განმავლობაში, როცა ხდება მათი გახსნა ინტრავენური გადასხმის შემდეგ სითხეებთან: 0.9% ნატრიუმის ქლორიდი; გლუკოზა; ნატრიუმ ქლორიდი და გლუკოზა.
დაუშვებელია სხვა მედიკამენტების შერევა მეთოტრექსატთან გადასხმის იმავე კონტეინერში.
ციტოტოქსიკური მედიკამენტების განკარგვა: ციტოტოქსიკური მედიკამენტების განკარგვა უნდა მოხდეს მხოლოდ შესაბამის სფეროში გაწვრთნილი პერსონალის მიერ. სამუშაო ზედაპირი უნდა დაიფაროს ერთჯერადი, პლასტიკურ ზურგიანი აბსორბციული ქაღალდით.
საჭიროა დამცავი ხელთათმანების და სათვალეების ტარება, რომ თავიდან ავიცილოთ მედიკამენტის შეხება კანთან ან თვალებთან.
მეთოტრექსატი არ არის მომწამლავი ნივთიერება და არ გამოიწვევს დაზიანებას კანთან შეხების შემთხვევაში. თუმცა საჭიროა მისი მობანა წყლით. დროებითი წვის მკურნალობა შესაძლებელია კრემით. თუ არსებობს მეთატროქსიტის მნიშვნელოვანი რაოდენობის ნებისმიერი გზით შეწოვის საფრთხე, საჭიროა კალციუმის ლეიკოვორინის გამოყენება.
ციტიტიქსუკურ პრეპარატებს არ უნდა შეეხოს ორსული პერსონალი.
დაღვრის შემთხვევაში და ნებისმიერი ნარჩენის განკარგვა უნდა მოხდეს დაწვის გზით. არ არსებობს სპეციფიური რეკომენდაციები კრემატორიუმის ტემპერატურასთან დაკავშირებით.
განკარგეთ ციტოსტატიკების დირექტივების შესაბამისად.

მწარმოებელი: EBEWE Pharma, ავსტრია

გამოშვების ფორმა: 10მგ/მლ 1 მლ საინიექციო ხსნარი ფლაკონში 50მგ/5მლ 5 მლ საინიექციო ხსნარი ფლაკონში

გაცემის რეჟიმი: II ჯგუფი (გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით)

გაფრთხილება

Share this...Share on Facebook
Facebook