სეროქუელი XR

სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქცია

სეროქუელი XR
Seroquel XR

ქუეთიაპინის ფუმარატი

პროლონგირებული მოქმედების ტაბლეტები

რაოდენობრივი და თვისობრივი შემადგენლობა:

50 მგ XR, პროლონგირებული მოქმედების ტაბლეტი: თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 50 მგ დოზისთავისუფალი ქუეთიაპინის ექვივალენტ ქუეთიაპინის ფუმარატს .

150 მგ XR, პროლონგირებული მოქმედების ტაბლეტი: თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 150 მგ დოზისთავისუფალი ქუეთიაპინის ექვივალენტ ქუეთიაპინის ფუმარატს .

200 მგ XR, პროლონგირებული მოქმედების ტაბლეტი: თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 200 მგ დოზისთავისუფალი ქუეთიაპინის ექვივალენტ ქუეთიაპინის ფუმარატს .

300 მგ XR, პროლონგირებული მოქმედების ტაბლეტი: თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 300 მგ დოზისთავისუფალი ქუეთიაპინის ექვივალენტ ქუეთიაპინის ფუმარატს .

400 მგ XR, პროლონგირებული მოქმედების ტაბლეტი: თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 400 მგ დოზისთავისუფალი ქუეთიაპინის ექვივალენტ ქუეთიაპინის ფუმარატს .

დანამატებისთვის იხ . ფარმაცევტული თავისებურებები .

სამკურნალწამლო ფორმა

50 მგ კაფსულის ფორმის, გარსით დაფარული, 16.24 მმ X6.52 მმ, პროლონგირებული მოქმედებისტაბლეტი, მოყვითალო – ნარინჯისფერი .

150 მგ კაფსულის ფორმის, გარსით დაფარული, 17.22 მმ X6.65 მმ, პროლონგირებული მოქმედებისტაბლეტი, თეთრი ფერის .

200 მგ კაფსულის ფორმის, გარსით დაფარული, 17.22 მმ X6.65 მმ, პროლონგირებული მოქმედებისტაბლეტი, ყვითელი ფერის .

300 მგ კაფსულის ფორმის, გარსით დაფარული, 19 მმ X7.62 მმ, პროლონგირებული მოქმედებისტაბლეტი, ღია ყვითელი ფერის .

400 მგ კაფსულის ფორმის, გარსით დაფარული, 19 მმ X7.62 მმ, პროლონგირებული მოქმედებისტაბლეტი, თეთრი ფერის .

ჩვენებები

სეროქუელი XR ნაჩვენებია შიზოფრენიის სამკურნალოდ .

ეფექტურია რეციდივის პრევენციისთვის სტაბილური შიზოფრენიის მქონე პაციენტებში, რომლებიცმკურნალობენ სეროქუელი XR – ით .

პოზოლოგია და მიღების გზები

სეროქუელი XR მიიღება დღეში ერთხელ, საჭმლის გარეშე ( სულ მცირე ერთი საათით ადრე ჭამამდე ).ტაბლეტი უნდა გადაიყლაპოს, დაღეჭვის ან დანაწევრების გარეშე .

მოზრდილები

შიზოფრენიის მკურნალობა

საწყისი სამკურნალო დღიური დოზა შეადგენს 300 მგ – ს 1 – ლ დღეს და 600 მგ – ს მეორე დღეს .რეკომენდებული დღიური დოზა არის 600 მგ, თუმცა, თუ კლინიკურად გამართლებულია, დოზაშეიძლება გაიზარდოს 800 მგ – მდე დღეში . დოზა უნდა დადგიდეს ეფექტური დოზის – 400 – დან 800 მგ – მდე ფარგლებში, პაციენტის მკურნალობაზე პასუხისა და პრეპარატის ამტანობის გათვალისწინებით .შიზოფრენიის შემანარჩუნებელ თერაპიაში დოზის კორექცია არ არის საჭირო .

ხანმოკლე მოქმედების ფორმიდან ხანგრძლივი მოქმედების სეროქუელზე გადასვლა

კომფორტული მიღების მიზნით პაციენტები, რომლებიც ღებულობენ ხანმოკლე მოქმედების სეროქუელს,შეიძლება გადაიყვანონ XR – ზე, ამ შემთხვევაში ისინი მიიღებენ ექვივალენტურ საერთო დოზას დღეშიერთხელ . შეიძლება საჭირო იყოს დოზის ინდივიდუალური კორექცია .

ხანდაზმულები

როგორც სხვა ანტიფსიქოზური პრეპარატები, სეროქუელი XR ინიშნება სიფრთხილით ხანდაზმულებში,განსაკუთრებით მკურნალობის დასაწყისში . დოზის ტიტრაციის სიხშირე უფრო ნაკლებია, ხოლოდღიური დოზა – უფრო დაბალი ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით . ხანდაზმულებში ქუეთიაპინისსაშუალო პლაზმური კლირენსი შემცირებულია 30-50%- ით ახალგაზრდებთან შედარებით . ამ ასაკისკონტინგენტში დოზირება იწყება 50 მგ – დან დღეში . დოზა შეიძლება გაიზარდოს 50 მგ – დან ეფექტურდოზამდე, პაციენტის მკურნალობაზე პასუხისა და პრეპარატის ამტანობის გათვალისწინებით .

ბავშვები და მოზარდები

ბავშვებსა და მოზარდებში სეროქუელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადგენილი .

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

თირკმლის უკმარისობის დროს   დოზის კორექცია არ არის საჭირო .

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ქუეთიაპინი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში . ამიტომ, სეროქუელი სიფრთხილით გამოიყენებაღვიძლის ფუნქციის დარღვევის დროს, განსაკუთრებით საწყის პერიოდში . ამ ჯგუფის პაციენტებშიდოზირება იწყება 50 მგ – დან დღეში . დოზა შეიძლება გაიზარდოს 50 მგ – დან ეფექტურ დოზამდე,პაციენტის მკურნალობაზე პასუხისა და პრეპარატის ამტანობის გათვალისწინებით .

უკუჩვენება

მომატებული მგრძნობელობა პრეპარატის ნებისმიერი კომპონენტის მიმართ .

სიფრთხილის ზომები და განსაკუთრებული მითითებებინეიტროპენია

სეროქუელის კლინიკურ კვლევებში იშვიათად აღინიშნა მძიმე ნეიტროპენია (<0,5X109/ ლ ). მძიმენეიტრიოპენიის შემთხვევათა უმრავლესობა გამოვლინდა მკურნალობის პირველ ორ თვეში . არაღინიშნებოდა დოზასთან კავშირი . ნეიტროპენიის შესაძლო რისკ ფაქტორები მოიცავს სისხლის თეთრიუჯრედების მანამდე არსებულ დაბალ რიცხვს და წამლით ინდუცირებულ ნეიტროპენიას ანამნეზში .ნეიტროფილების 1.0X109/ ლ – ზე ნაკლებ რაოდენობაზე პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს . ასეთიპაციენტები საჭიროებენ ექიმის მეთვალყურეობას ინფექციის სიმპტომების გამოვლენის მხრივ დანეიტროფილების რიცხვის კონტროლს ( სანამ არ   გადააჭარბებს 1.5X109/ ლ – ს ). ( იხ . გვერდითიეფექტები ).

ჰიპერგლიკემია

ქუეთიაპინის კლინიკურ კვლევებში გამოვლინდა ჰიპერგლიკემია და დიაბეტის შემთხვევები . თუმცადიაბეტთან კაუზალური კავშირი არ არის დადგენილი, მაგრამ პაციენტები დიაბეტის განვითარებისრისკით საჭიროებენ მკურნალობის პერიოდში სათანადო მონიტორინგს . აგრეთვე, დიაბეტის მქონეპაციენტები საჭიროებენ მონიტორინგს შესაძლო   გამწვავების თავიდან აცილების მიზნით ( იხ .გვერდითი ეფექტები ).

თანამდევი დაავადებები

სეროქუელი XR ინიშნება სიფრთხილით კარდიოვასკულური, ცერებროვასკულური დაავადებების დროს,აგრეთვე ჰიპოტენზიისკენ მიდრეკილი მდგომარეობების დროს . პრეპარატმა შეიძლება გამოიწვიოსორთოსტატული ჰიპოტენზია, განსაკუთრებით საწყისი დოზის ტიტრაციის პერიოდში .

კრუნჩხვები

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში არ იქნა ნაჩვენები განსხვავება კრუნჩხვების შემთხვევების მხრივქუეთიაპინისა და პლაცებოს ჯგუფებს შორის . როგორც ზოგადად ანტიფსიქოზური პრეპარატებისშემთხვევაში, საჭიროა სიფრთხილე ანამნეზში კრუნჩხვების არსებობის დროს ( იხ . გვერდითი ეფექტები ).

გვიანი დისკინეზია

გვიანი დისკინეზიის ნიშნების ან სიმპტომების არსებობის შემთხვევაში განიხილება სეროქუელის დოზისშემცირება ან მიღების შეწყვეტა .

ავთვისებიანი ნეიროლეპტიკური სინდრომი

ანტფსიქოზურ მკურნალობასთან, მათ შორის ქუეთიაპინთან, ასოცირებული იყო ავთვისებიანინეიროლეპტიკური სინდრომი . ( იხ . გვერდითი ეფექტები ). კლინიკური მანიფესტაცია მოიცავს შემდეგს:ჰიპერთერმია, შეცვლილი მენტალური სტატუსი, კუნთების რიგიდობა, აუტონომიურიარასტაბილურობა, კრეატინფოსფოკინაზას მომატებული დონე . ამ შემთხვევაში წყდება პრეპარატისმიღება და ინიშნება სათანადო მკურნალობა .

მოხსნა

მოხსნის მწვავე სიმპტომები, როგორიცაა გულისრევა, ღებინება, უძილობა, აღინიშნება ძალიანიშვიათად ანტიფსიქოზური პრეპარატების, მათ შორის ქუეთიაპინის   სწრაფი მოხსნის დროს .რეკომენდებულია თანდათანობითი მოხსნა .

დემენციის მქონე ხანდაზმული პაციენტები

სეროქუელი XR არ არის გამართლებული ხანდაზმულ პაციენტებში დემენციასთან ასოცირებულიფსიქოზის სამკურნალოდ . ატიპიური ანტიფსიქოზური პრეპარატების მეტა – ანალიზით ნაჩვენები იქნა,რომ ფსიქოზისა და დემენციის მქონე ხანდაზმული პაციენტები იმყოფებიან სიკვდილის გაზრდილირისკის ქვეშ პლაცებოსთან შედარებით . 10 კვირიან პლაცებო – კონტროლირებად ქუეთიაპინის ორკვლევაში პაციენტთა მსგავსი პოპულაციით ( n =710; საშუალო ასაკი – 83 წ; ასაკის ფარგლები – 56-99 წწ .)სიკვდილობა ქუეთიაპინის მკურნალობის დროს იყო 5,5%   საპირისპიროდ 3,2%- ისა პლაცებოს ჯგუფში .ამ კვლევებში პაციენტების სიკვდილი გამოწვეული იყო სხვადასხვა მოსალოდნელი მიზეზით . აღნიშნულიმონაცემები არ ადასტურებს პირდაპირ კავშირს ქუეთიაპინით მკურნალობასა და სიკვდილობას შორის ამჯგუფის პაციენტებში .

ურთიერთქმედება

ქუეთიაპინის გამოყენებამ ღვიძლის ენზიმების ინდუქტორებთან ერთად, როგორიცაა კარბამაზეპინი,შეიძლება მნიშვნელოვნად შეამციროს ქუეთიაპინისადმი ორგანიზმის სისტემური მგრძნობელობა .კლინიკური პასუხის მიხედვით, განიხილება სეროქუელის უფრო მაღალი დოზების დანიშვნისშესაძლებლობა, როდესაც პრეპარატი გამოიყენება ღვიძლის ფერმენტების ინდუქტორებთან ერთად .

CYP3A4 ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას ( როგორიცაა აზოლის ჯგუფის შემცველიანტიფუნგალური საშუალებები, მაკროლიდები და პროტეაზას ინჰიბიტორები ) ქუეთიაპინის პლაზმურიკონცენტრაცია გაცილებით უფრო მაღალია, ვიდრე კლინიკურ კვლევებში . აქედან გამომდინარე,რეკომენდებულია სეროქუელის უფრო დაბალი დოზის გამოყენება ამ დროს . ხანდაზმულებსა დადასუსტებულ პაციენტებში პრეპარატის დანიშვნა სპეციალური რეომენდაციების გათვალისწინებით ხდება;ინდივიდუალურად განიხილება პრეპარატის რისკი / სარგებელის თანაფარდობა პაციენტებში .

ქუეთიაპინის ცნს – ზე პირველადი ეფექტის გამო იგი სიფრთხილით გამოიყენება კომბინაციაში სხვაცენტრალური მოქმედების პრეპარატებთან და ალკოჰოლთან ერთად .

ქუეთიაპინთან ერთად მიღებისას არ იცვლება ლითიუმის ფარმაკოკინეტიკა .

ქუეთიაპინის და ნატრიუმის ვალპროატის ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლება კლინიკური მნიშვნელობის მქონედონემდე ერთად გამოყენებისას .

მნიშვნელოვნად არ იცვლება ქუეთიაპინის ფარმაკოკინეტიკა   ანტიფსიქოზურ რისპერიდონთან ანჰალოპერიდოლთან ერთად მიღებისას . თუმცა ქუეთიაპინის და თიორიდაზინის ერთად მიღებამგამოიწვია ქუეთიაპინის კლირენსის გაზრდა .

ქუეთიაპინი არ იწვევს ანტიპირინის მეტაბოლიზმში ჩართული ღვიძლის ფერმენტული სისტემისინდუცირებას . თუმცა კვლევებში, სადაც აფასებდნენ ქუეთიაპინის ფარმაკოკინეტიკას, პაციენტებში,რომელთაც ქუეთიაპინი დაენიშნათ კარბამაზეპინით ( ღვიძლის ფერმენტების ინდუქტორით )მკურნალობამდე და მკურნალობის პერიოდში, კარბამაზეპინის მიღების ფონზე აღინიშნა ქუეთიაპინისკლირენსის არსებითი გაზრდა . ამ გაზრდამ შეამცირა ქუეთიაპინის სისტემური ექსპოზიცია ( AUCერთეული ) 13%- ით იმ მაჩვენებელთან შედარებით, რაც მარტო მისი მიღებისას აღინიშნება . ასევე ზოგპაციენტში უფრო მაღალი ეფექტი გამოვლინდა; ამ უთიერთქმედების შედეგად, მიიღება უფრო დაბალიპლაზმური კონცენტრაცია და შესაბამისად, განიხილება ქუეთიაპინის დოზის გაზრდის საჭიროება,კლინიკურ პასუხზე დაყრდნობით . კლინიკურ კვლევებში დღეში 800 მგ – ზე მაღალი დოზებისუსაფრთხოება არ არის დადგენილი .

მაღალი დოზებით ხანგრძლივი მკურნალობა დასაშვებია მხოლოდ რისკი / სარგებელის თანაფარდობისინდივიდუალურად პაციენტისთვის შეფასების შემდეგ . ქუეთიაპინის გამოყენებამ სხვა მიკროსომულიენზიმების ინდუქტორებთან, ფენიტოინთან ერთად, ასევე გამოიწვია ქუეთიაპინის კლირენსის გაზრდა .ფსიქოზური სიმპტომების მართვის შესანარჩუნებლად შეიძლება საჭირო გახდეს ქუეთიაპინის უფრომაღალი დოზების გამოყენება ფენიტოინთან ან მიკროსომული ენზიმების ინდუქტორებთან (ბარბიტურატები, რიფამპიცინი და სხვ .) ერთად მიღებისას . სეროქუელის დოზის შემცრება შეიძლებასაჭირო გახდეს ფენიტოინის, ან კარბამაზეპინის ან ღვიძლის ენზიმების ინდუქტორების მოხსნის და არაინდუქტორის ( მაგ . ნატრიუმის ვალპროატის ) ჩანაცვლების დროს .

CYP3A4 არის პირველადი ფერმენტი, რომელიც პასუხისმგებელია ქუეთიაპინის ციტოქრომ P450 – ითგანპირობებულ მეტაბოლიზმზე . ქუეთიაპინის ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლება ციმეტიდინთან – ციტოქრომP450 ფერმენტის ინჰიბიტორთან ერთად მიღებისას . ქუეთიაპინის ფარმაკოკინეტიკა მნიშვნელოვნად არიცვლება ანტიდეპრესანტ იმიპრამინთან ( CYP2D6 ინჰიბიტორი ) ან ფლუოქსეტინთან ( CYP3A4 დაCYP2D6 ინჰიბიტორი ) ერთად მიღებისას . კვლევებში, სადაც აფასებდნენ ქუეთიაპინისფარმაკოკინეტიკას ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომელთაც ქუეთიაპინი დაენიშნათ კეტოკონაზოლითმკურნალობამდე და მკურნალობის პერიოდში, კეტოკონაზოლის ფონზე გაიზარდა ქუეთიაპინის საშუალოCmax და AUC შესაბამისად 235% და 522%- ით და შემცირდა კლირენსი 84%- ით . ქუეთიაპინის საშუალონახევარდაშლის პერიოდი გაიზარდა 2.6 – დან 6.8 საათამდე . მსგავსი ურთიერთქმედების გამო სეროქუელიXR – ის დოზა უნდა შემცირდეს CYP3A4 ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას ( როგორიცაა აზოლურიანტიფუნგალური პრეპარატები, მაკროლიდები, პროტეაზას ინჰიბიტორები ).

ორსულობა და ლაქტაცია

ქუეთიაპინის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ორსულობის პერიოდში არ არის შესწავლილი . სეროქუელიXR გამოიყენება ორსულობისას, როდესაც პრეპარატის სარგებელი ამართლებს პოტენციურ რისკს .

უცნობია, თუ რა ხარისხით ექსკრეტირდება ქალის რძეში ქუეთიაპინი . ლაქტაციის პერიოდშიპრეპარატის მიღების შემთხვევაში რეკომენდებულია ძუძუთი კვებისგან თავის შეკავება .

ავტომობილის და მექანიზმების მართვის უნარზე გავლენა

ცნს – ზე პირველადი მოქმედების გათვალისწინებით, ქუეთიაპინმა შეიძლება გავლენა მოახდინოსმოქმედებაზე, რომელიც მოითხოვს ყურადღების კონცენტრაციას და მაღალ მენტალურ აქტივობას .ამიტომ, რეკომენდებულია, პაციენტებმა თავი შეიკავონ ავტომობილის და მექანიზმების მართვისგან,სანამ დადგინდება ინდივიდუალური რეაქცია პრეპარატზე .

გვერდითი ეფექტებიყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტებია ძილიანობა, თავბრუსხვევა, პირის სიმშრალე, ზომიერი ასთენია,ყაბზობა, ტაქიკარდია, ორთოსტატული ჰიპოტენზია და დისპეპსია .

როგორც სხვა ანტიფსიქოზური პრეპარატების შემთხვევაში, ქუეთიაპინის გამოყენებასთან ასოცირებულიიყო წონის მატება, სინკოპე, ავთვისებიანი ნეიროლეპტიკური სინდრომი, ლეიკოპენია, ნეიტროპენია,და პერიფერიული შეშუპება .

ქუეთიაპინთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტების შემთხვევები მოყვანილია ქვემოთ ( ცხრილი 1)სამედიცინო მეცნიერებათა საერთაშორისო ორგანიზაციების საბჭოს რეკომენდებული ფორმატის მიხედვით. ( CIOMS III სამუშაო ჯგუფი, 1995)

ცხრილი 1

გვერდითი ეფექტები ცხრილი

1 – იხ . სექცია სიფრთხილის ზომები და განსაკუთრებული მითითებები2 – ძილიანობა შეიძლება გამოვლინდეს ძირითადად მკურნალობის პირველ ორ კვირაში და ჩვეულებრივწყდება მკურნალობის გაგრძელების შემდეგ .

3 – ვლინდება მკურნალობის საწყის კვირებში .

4 – შრატის ტრანსამინაზების ( ALT,AST ), გამა – GT ასიმპტომური მატება აღინიშნა ზოგიერთ პაციენტში,ძირითადად იყო შექცევადი .

5 – როგორც სხვა ანტიფსიქოზური საშუალებების შემთხვევაში ალფა – 1 ადრენო ბლოკერული ეფექტით,ქუეთიაპინმა შეიძლება გამოიწვიოს ორთოსტატული ჰიპოტენზია, თავბრუსხვევით, ტაქიკარდიით, დაზოგ პაციენტში, სინკოპე, განსაკუთრებით საწყისი დოზის ტიტრაციის პერიოდში .

6 – ანაფილაქსიური რეაქციის მონაცემები ეყრდნობა პოსტ – მარკეტინგულ ანგარიშს .

7 – ყველა პლაცებო კონტროლირებად მონოთერაპიულ კვლევაში პაციენტებში, რომელთა ნეიტრფილებისსაწყისი რიცხვი იყო ≥1.5X109/ ლ, ნეიტროპენიის სიხშირე 1.5X109/ ლ – ზე დაბალი მაჩვენებლით იყო1,72% სეროქუელით მკურნალობის ფონზე, 0,73%- თან შედარებით პლაცებოს ჯგუფში . კლინიკურკვლევებში, რომლებიც ჩატარდა მკურნალობის შეწყვეტის თაობაზე ნეიტროფილების რიცხვის 1.0X109/ ლ – ზე მეტად დაქვეითების შემთხვევაში პროტოკოლის შესწორებამდე, პაციენტებში, რომელთაცნეიტრფილების საწყისი რიცხვი ≥1.5X109/ ლ, სიხშირე ნეიტროფილების მაჩვენებლისა <0,5X109/ ლ იყო0,21% სეროქუელით მკურნალობის ფონზე და   0% – პლაცებოს ჯგუფში, ხოლო ნეიტროფილები ≥0.5 – <1.0X109/ ლ –   0,75%- ში სეროქუელის ფონზე და 0,11% პლაცებოს მიღების შემთხვევაში .

8 – უზმოზე გლუკოზა ≥126 მგ / დლ ან არაუზმოზე გლკოზა ≥ 200 მგ / დლ სულ მცირე ერთხელ .

შიზოფრენიის სამკურნალოდ სეროქუელ XR – ის მოკლევადიან პლაცებო კონტროლირებად სამმხრიანკლინიკურ კვლევაში   ესტრაპირამიდული გვერდითი ეფექტების საერთო სიხშირე   იყო 7,5% სეროქუელXR – ისთვის, 7,7% სეროქუელ IR – ისთვის და 4,7% პლაცებოს ჯგუფში . ინდივიდუალურიექსტრაპირამიდული გვერდითი ეფექტების სიხშირე ( აკათიზია, ესტრაპირამიდული დარღვევები,ტრემორი, დისკინეზია, დისტონია, აგზნებადობა და კუნთების რიგიდობა ) იყო დაბალი და არაჭარბებდა 3%- ს არცერთ სამკურნალო ჯგუფში .

სეროქუელი R – ის მოკლევადიან პლაცებო კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში საერთოექსტრაპირამიდული გვერდითი ეფექტების სიხშირე   არ განსხვავდებოდა პლაცებოს ჯგუფის ამმონაცემებისგან ( სეროქუელი R – 15,7%, პლაცებო – 15,2%).

ორ მოკლევადიან კლინიკურ კვლევაში ბიპოლარული დეპრესიის შემთხვევაში, კომბინირებულიმონაცემების მიხედვით, ექსტრაპირამიდული გვერდითი ეფექტების საერთო სიხშირე   იყო 11,8%სეროქუელი R – ისთვის, 5,5%- თან შედარებით პლაცებოს ჯგუფში . ამ კვლევებში ინდივიდუალურიექსტრაპირამიდული გვერდითი ეფექტების სიხშირე იყო დაბალი და არ აჭარბებდა 4%- ს არცერთსამკურნალო ჯგუფში .

ქუეთიაპინით მკურნალობას თან ახლდა თირეოიდული ჰორმონების დონის დოზა – დამოკიდებულიშემცირება, განსაკუთრებით ტოტალური T4 და თავისუფალი T4 . მათი შემცირება მაქსიმალურად იყოგამოხატული მკურნალობის პირველ 2-4 კვირაში, შემდგომ მკურნალობის პერიოდში შემცირების გარეშე .თითქმის ყველა შემთხვევაში, ქუეთიაპინის მოხსნა ასოცირებული იყო ტოტალურ და თავისუფალ T4 – ზეგავლენის უკუქცევასთან, მკურნალობის ხანგრძლივობის მიუხედავად . საერთო T3 და რევერსული T3 – ის მცირეოდენი შემცირება აღინიშნა მხოლოდ მაღალი დოზების გამოყენების შემთხვევაში . TBG დონერჩებოდა უცვლელი და TSH – ის რეციპროკული გაზრდა არ აღნიშნულა, არ იყო რაიმე მტკიცებულება,რომ ქუეთიაპინი იწვევს კლინიკური მნიშვნელობის მქონე ჰიპოთირეოიდიზმს .

ჭარბი დოზირება

კლინიკურ კვლევებში დოზის მწვავე გადაჭარბებისას – 30 გრამამდე აღნიშნულ იქნა გადარჩენის შემთხვევა. პაციენტების უმრავლესობაში ჭარბი დოზირების დროს არ გამოვლენილა გვერდითი მოვლენები ან ესმოვლენები მთლიანად უკუგანვითარდა . სიკვდილის შემთხვევა აღინიშნა კლინიკურ კვლევაში დოზისგადაჭარბებისას 13,6 გრამამდე .

პოსტ – მარკეტინგული კვლევების მონაცემებით ძალიან იშვიათია მონოთერაპიაში გამოყენებულიქუეთიაპინის ჭარბი დოზირების შემთხვევები, რომელთაც მოჰყვა სიკვდილი ან კომა .

მანამდე არსებული მძიმე კარდიოვასკულური დაავადებების შემთხვევაში იზრდება ჭარბი დოზირებისგამოვლინებების რისკი . ( იხ . სიფრთხილის ზომები და განსაკუთრებული მითითებები ). ზოგადად,ნიშნები და სიმპტომები წამლის გაძლიერებულ ფარმაკოლოგიურ ეფექტებს წარმოადგენს, კერძოდ,ძილიანობა და სედაცია, ტაქიკარდია და ჰიპოტენზია .

ქუეთიაპინს არ გააჩნია სპეციფიკური ანტიდოტი . მძიმე ინტოქსიკაციის დროს განიხილავენმედიკამენტოზურ ჩარევას და რეკომენდებულია ინტენსიური თერაპიული ღონისძიებები, მათ შორისპაციენტის სასუნთქი გზების გამავლობის კონტროლი და შენარჩუნება, ადეკვატური ოქსიგენაციის დავენტილაციის უზრუნველყოფა, კარდიოვასკულური სისტემის მონიტორინგი .

საჭიროა მკაცრი სამედიცინო მეთვალყურეობა და მონიტორინგი პაციენტის გამოჯანმრთელებამდე .

ფარმაკოლოგიური თვისებები

ფარმაკოდინამიკა

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტიფსიქოზური საშუალებები

ათქ კოდი: NO5AH04

მოქმედების მექანიზმი:

ქუეთიაპინი არის ატიპიური ანტიფსიქოზური აგენტი .

ქუეთიაპინი და აქტიური პლაზმური მეტაბოლიტი N – დეზალკილ ქუეთიაპინი ურთიერთქმედებსნეიროტრანსმიტერ რეცეპტორების ფართო სპექტრთან . ქუეთიაპინს და N – დეზალკილ ქუეთიაპინსგააჩნია აფინიტეტი ტვინის სეროტონინის ( 5HT2 ) და დოფამინის D1 და D2 რეცეპტორების მიმართ .სწორედ რეცეპტორული ანტაგონიზმის კომბინაცია 5HT2 – ის მიმართ უფრო მაღალ სელექტიურობასთანდოფამინის D2 რეცეპტორებთან შედარებით განაპირობებს კლინიკურად ანტიფსიქოზურ ეფექტს დაექსტრაპირამიდული გვერდითი მოვლენების ნაკლებ გამოვლინებას . დამატებით, N – დეზალკილქუეთიაპინს გააჩნია მაღალი აფინიტეტი ნორეპინეფრინის ტრანსპორტერისადმი . ქუეთიაპინს და N – დეზალკილ ქუეთიაპინს აგრეთვე გააჩნია მაღალი აფინიტეტი ჰისტამინერგული და ადრენერგული ალფა – 1რეცეპტორების მიმართ, უფრო დაბალი აფინიტეტი ადრენერგული ალფა – 2 და სეროტონინის 5HT1Aრეცეპტორებისადმი . ქუეთიაპინს არ აქვს თითქმის აფინიტეტი ქოლინერგული მუსკარინული ანბენზოდიაზეპინის რეცეპტორების მიმართ .

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ქუეთიაპინი აქტიურია ანტიფსიქოზური აქტივობის ტესტებში, როგორიცაა პირობით რეფლექტორულიაცილება . ის აგრეთვე უკუაქცევს დოფამინის აგონისტების მოქმედებას, რაც გაზომილია ქცევით ანელექტროფიზიოლოგიურად, და ზრდის დოფამინის მეტაბოლიტების კონცენტრაციას, დოფამინის D2რეცეპტორების ბლოკადის ნეიროქიმიურ ინდექსს .

ექსტრაპირამიდული გამოვლინებების პრეკლინიკურ ტესტებში ქუეთიაპინი არ არის სტანდარტულიანტიფსიქოზური აგენტი და აქვს ატიპიური პროფილი .   ქრონიკული მიღების შემდეგ ქუეთიაპინი არწარმოქმნის დოფამინ D2 რეცეპტორებისადმი ჰიპერსენსიტიურობას . ქუეთიაპინი მხოლოდ სუსტკატალეფსიას იწვევს ეფექტური დოფამინ D2 რეცეპტორების მაბლოკირებელი დოზით . ქუეთიაპინიაჩვენებს სელექტიურობას ლიმბური სისტემის მიმართ A10 მეზოლიმბური და არა A9 ნიგროსტრიალურიდოფამინ – შემცველი ნეირონების დეპოლარიზაციის ბლოკირებით, ქრონიკული მიღების პირობებში .ქუეთიაპინმა აჩვენა მინიმალური დისტონიური განწყობა ჰალოპერიდოლით სენსიტიზებულ ანპრეპარატის მიღების გარეშე სებუს მაიმუნებში . ამ ტესტების შედეგების მიხედვით, ქუეთიაპინს უნდაჰქონდეს ექსტრაპირამიდულ სისტემაზე მინიმალური ეფექტი და ჰიპოთეზურად, ასეთი აგენტებინაკლებადაა პასუხისმგებელი გვიან დისკინეზიაზე .

უცნობია, მეტაბოლიტი N – დეზალკილ ქუეთიაპინი რამდენად განაპირობებს სეროქუელისფარმაკოლოგიურ აქტივობას .

სხვა ანტიფსიქოზური საშუალებებისგან განსხვავებით, ქუეთიაპინი არ იწვევს პროლაქტინის დონისხანგრძლივ მატებას, რაც ატიპიური აგენტის თვისებად არის მიჩნეული . მრავლობითი ფიქსირებულიდოზის კლინიკურ კვლევებში არ იქნა ნაჩვენები განსხვავება პროლაქტინის დონის მხრივ ქუეთიაპინისა დაპლაცებოს ჯგუფებს შორის .

კლინიკური ეფექტურობა

შიზოფრენია

შიზოფრენიის მკურნალობაში სეროქუელ XR – ის ეფექტურობა ნაჩვენები იქნა 6 კვირიან პლაცებოკონტროლირებად კვლევაში იმ პაციენტების მონაწილეობით, რომლებიც პასუხობდნენ შიზოფრენიის DSM-IV კრიტერიუმებს და ერთ კონტროლირებად კვლევაში სტაბილური შიზოფრენიის მქონეამბულატორიული პაციენტების სეროქუელ IR – იდან სეროქუელ XR – ზე გადაყვანით .

პლაცებო კონტროლირებად კვლევაში პირველადი გამოსავალის ცვლადი შეიცვალა PANSS ჯამურქულებში საწყისიდან საბოლოო შეფასებამდე . სეროქუელ XR – ის 400 მგ / დღეში, 600 მგ / დღეში და 800მგ / დღეში დოზების მიღება ასოცირებული იყო ფსიქოზური სიმპტომების სტატისტიკურად უფრომნიშვნელოვან გაუმჯობესებასთან, ვიდრე პლაცებოს მიღების შემთხვევაში . ამასთან, 600 მგ / დღეში და800 მგ / დღეში დოზების ეფექტურობის მოცულობა იყო მეტი, ვიდრე 400 მგ / დღეში დოზისა .

6 კვირიან კონტროლირებად IR – იდან სეროქუელ XR – ზე გადართვის კვლევაში გამოსავლის ცვლადი იყოიმ პაციენტების ხვედრითი წილი, რომლებშიც არ გამოიხატა ეფექტურობა ანუ შეწყვიტეს მკურნალობაარაეფექტურობის გამო ან რომელთა PANSS ჯამური ქულები გაიზარდა 20%- ით და მეტადრანდომიზაციიდან ვიზიტამდე . 400 – 800 მგ / დღეში სეროქუელ IR – ის მიერ დასტაბილიზებულპაციენტებში ეფექტის შენარჩუნება ხდებოდა სეროქუელ XR – ზე გადაყვანით, ექვივალენტურიერთჯერადი დოზის გაგრძელებით .

გრძელვადიან კვლევაში სტაბილური შიზოფრენიის მქონე პაციენტების მონაწილეობით, რომლებიციმყოფებოდნენ სეროქუელ XR – ზე 16 კვირის განმავლობაში, რეციდივის პრევენციაში სეროქუელ XR იყოუფრო ეფექტური პლაცებოსთან შედარებით . რეციდივის გამოთვლილი რისკი 6 – თვიანი მკურნალობისშემდეგ იყო 14,3% სეროქუელ XR – ის ჯგუფში და 68,2% პლაცებოს ჯგუფში . საშუალო დღიური დოზა იყო669 მგ .

ბიპოლარული მანია

კლინიკურ კვლევებში ქვეთიაპინი ( სეროქუელ IR ) აღმოჩნდა ეფექტური როგორც მონოთერაპიის, ისედამატებითი თერაპიის სახით, ამცირებდა რა მანიაკალურ სიმპტომებს ბიპოლარული მანიის დროს .ბოლო კვირის საშუალო დოზა რესპონდერებში იყო დაახლოებით 600 მგ / დღეში და რესპონდერების 85% – სთვის დოზის ფარგლები იყო 400 – 800 მგ / დღეში .

ფარმაკოკინეტიკა

ზოგადი

ორალური მიღების შემდეგ ქუეთიაპინი კარგად შეიწოვება და ინტენსიურად მეტაბოლიზდება .ქუეთიაპინის დაახლოებით 83% უკავშირდება პლაზმის ცილებს . აქტიური მეტაბოლიტი N – დეზალკილქუეთიაპინის პიკური მოლური კონცენტრაციები შეადგენს ქუეთიპინის კონცენტრაციის 35%- ს .

ქვეთიაპინის და N – დეზალკილ ქუეთიაპინის ფარმაკოკინეტიკა ხაზოვანია რეკომენდებული დოზირებისფარგლებში . ფარმაკოკინეტიკა არ განსხვავდება ქალებსა და მამაკაცებში .

სეროქუელ XR აღწევს პიკურ პლაზმურ კონცენტრაციას დაახლოებით 6 სთ – ში მიღებიდან ( Tmax ).სეროქუელ XR – ს აქვს დოზა – პროპორციული ფარმაკოკინეტიკა 800 მგ – მდე / დღეში მიღების პირობებში. სეროქუელ XR – ისთვის მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია ( Cmax ) და პლაზმური კონცენტრაცია /დროის მრუდის ქვეშ ფართობი ( AUC ) მსგავსია ამ მაჩვენებლებისა სეროქუელ IR – ისთვის ( სწრაფიგამოთავისუფლების ქუეთიაპინის ფუმარატი ), რომელიც მიიღება დღეში 2 – ჯერ . ნახევარგამოყოფისპერიოდი ქვეთიაპინის და N – დეზალკილ ქუეთიაპინისთვის შეადგენს 7 და 12 საათს შესაბამისად .

ქუეთიაპინის საშუალო კლირენსი ხანდაზმულებში 30-50%- ით დაბალია 18-65 წლის მოზრდილებთანშედარებით .

კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება არ არსებობს ქუეთიაპინის ორალური კლირენსის ( CL/F ) დაექსპოზიციიის მხრივ შიზოფრენიითა და ბიპოლარული მანიით დაავადებულებს შორის .

საშუალო პლაზმური კლირენსი შემცირებულია 25%- ით თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევისას (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ / წთ /1,73 მ 2 ), მაგრამ ინდივიდუალური კლირენსის მნიშვნელობებინორმის ფარგლებშია . 5%- ზე ნაკლები გამოიყოფა შეუცვლელი სახით შარდში .

მეტაბოლიზმი

ქუეთიაპინი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში და მხოლოდ 5% გამოიყოფა შეუცვლელი სახითშარდითა და განავლით, რაც აღინიშნა რადიაქტიურად მონიშნული ქუეთიაპინის მიღების შემდეგ .რადიაქტივობის 73% ექსკრეტირდა შარდში და 21% განავალში . საშუალო პლაზმური კლირენსიშემცირებულია 25%- ით ღვიძლის ფუნქციის უკმარისობის დროს ( სტაბილური ალკოჰოლური ციროზი ).რადგან პრეპარატი მეტაბოლიზდება ღვიძლში ინტენსიურად, ღვიძლის ფუნქციური უკმარისობის მქონეპოპულაციაში მოსალოდნელია პლაზმაში მისი კონცენტრაციის მატება და შეიძლება საჭირო იყოს დოზისკორექცია ( იხ . P პოზოლოგია და მიღების გზები ).

In vitro გამოკვლევებმა დაადგინა, რომ CYP3A4 არის პირველადი ფერმენტი, რომელიც პასუხისმგებელიაქუეთიაპინის ციტოქრომ P450 – ით განპირობებულ მეტაბოლიზმზე . N – დეზალკილ ქუეთიაპინიფორმირდება და ელიმინირდება CYP3A4 – ის გზით .

ქუეთიაპინი და მისი მეტაბოლიტები ( N – დეზალკილ ქუეთიაპინი მათ შორის ) წარმოადგენენ ციტოქრომP450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 – ის სუსტ ინჰიბიტორებს in vitro. In vitro CYP – ინჰიბირება აღინიშნებამხოლოდ 5-50 – ჯერ უფრო მაღალ კონცენტრაციაზე, ვიდრე ის, რომელიც მიიღწევა დოზის 300-800 მგ /დღეში მიღებისას . ამ in vitro შედეგებზე დაყრდნობით, ნაკლებ სავარაუდოა, რომ სეროქუელ XR – ისმიღება სხვა პრეპარატთან ერთად გამოიწვევს სხვა წამლის ციტოქრომ P450 – ით განპირობებულიმეტაბოლიზმის კლინიკურად მნიშვნელოვან ინჰიბირებას .

კვლევამ, რომელიც შეისწავლიდა საჭმლის გავლენას ქუეთიაპინის ბიოშეღწევადობაზე, აჩვენა, რომცხიმის მაღალი რაოდენობის შემცველი საკვები მნიშვნელოვნად ზრდის პრეპარატის Cmax – ს და AUC – ს,შესაბამისად 44-52%- ით და 20-22%- ით, 50 მგ და 300 მგ ტაბლეტებისთვის . შედარებისთვის, მსუბუქისაკვები არ ახდენს გავლენას ამ მაჩვენებლებზე . ექსპოზიციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება არაღინიშნება .

უსაფრთხოების პრეკლინიკური კვლევები

მწვავე ტოქსიურობის კვლევები

ქუეთიაპინს მწვავე ტოქსიურობა ნაკლებად აქვს გამოხატული . თაგვებსა და ვირთხებზე ჩატარებულმადაკვირვებებმა ორალური (500 მგ / კგ ) ან ინტრაპერიტონეალური (100 მგ / კგ ) მიღების შემთხვევაშიაჩვენა, რომ მონაცემები მსგავსი იყო ტიპიური ნეიროლეპტიკური აგენტებისა და მოიცავდა მოტორულიაქტივობის შემცირებას, ფტოზს, სტატიკური რეფლექსის დაკარგვას, სითხეს პირის ირგვლივ დაკონვულსიებს .

განმეორებითი დოზების ტოქსიურობის კვლევები

ვირთხებზე, ძაღლებსა და მაიმუნებზე ჩატარებულ მრავლობითი დოზის კვლევებში აღინიშნაანტიფსიქოზური პრეპარატებისთვის დამახასიათებელი ეფექტები ცნს – ზე ( სედაცია დაბალ დოზებზე დატრემორი, კონვულსიები და პროსტრაცია უფრო მაღალ დოზებზე ).

ჰიპერპროლაქტინემია, გამოწვეული დოფამინის D2 რეცეპტორების ანტაგონისტური მოქმედებით,ვარირებდა სახეობებს შორის, მაგრამ განსაკუთრებით აღსანიშნავი იყო ვირთხებში და როგორც შედეგი,შემდგომი 12 თვიანი დაკვირვებით გამოვლინდა სარძევე ჯირკვლის ჰიპერპლაზია, წონის პიტუიტარულიზრდა, საშვილოსნოს მასის შემცირება, მდედრების გაძლიერებული ზრდა .

თაგვებში, ვირთხებსა და მაიმუნებში დემონსტრირებულ იქნა ღვიძლზე შექცევადი მორფოლოგიური დაფუნქციური გავლენა, რაც შესაბამისობაში იყო ღვიძლის ფერმენტების ინდუქციასთან .

ვირთხებსა და მაიმუნებში გამოვლინდა ფარისებრი ჯირკვლის ფოლიკულური უჯრედული ჰიპერტროფიადა მისი ჰორმონების შესაბამისი ცვლილებები სისხლში .

სხვადასხვა ქსოვილების, განსაკუთრებით თირეოიდული ქსოვილის პიგმენტაცია არ იყო ასოცირებულიმორფოლოგიურ ან ფუნქციურ ეფექტებთან .

ძაღლებში გამოვლინდა გულის რიტმის გარდამავალი გახშირება, სისხლის წნევის ცვლილების გარეშე .

უკანა კატარაქტა, რაც ნანახი იქნა ძაღლებში 6 თვის განმავლობაში 100 მგ / კგ / დღეში დოზის მიღებისას,დაკავშირებული იყო ქოლესტერინის ბიოსინთეზის ინჰიბირებასთან ბროლში . კატარაქტა არგამოვლენილა მაიმუნებში 225 მგ / კგ / დღეში დოზირებისას, ასევე მღრნელებში . კლინიკური კვლევებისმონიტორინგით არ გამოვლინდა ადამიანებში რქოვანას წამლით გამოწვეული შემღვრევა .

ტოქსიურობის კვლევებში არ დაფიქსირებულა ნეიტროფილების რიცხვის შემცირების ანაგრანულოციტოზის შემთხვევები .

კანცეროგენობის კვლევები

ვირთხებზე ჩატარებულ კვლევებში ( დოზა – 0, 20, 75 და 250 მგ / კგ / დღეში ) სარძევე ჯირკვლისადენოკარცინომის შემთხვევები გაიზარდა ყველა დოზაზე მდედრებში, გახანგრძლივებულიჰიპერპროლაქტინემიის შედეგად .

მამრ ვირთხებში (250 მგ / კგ / დღეში ) და თაგვებში (250 და 750 მგ / კგ / დღეში ) თირეოიდულიფოლიკულური უჯრედების კეთილთვისებიანი ადენომის სიხშირე გაიზარდა, რაც დაკავშირებულიამღრნელების სპეციფიკურ მექანიზმებთან თიროქსინის ღვიძლისმიერი კლირენსის გაძლიერების შედეგად .

რეპროდუქციული კვლევები

ვირთხებში აღინიშნა პროლაქტინის დონის მატებასთან დაკავშირებული ეფექტები ( მამაკაცთაფერტილობის დაქვეითება და ფსევდოორსულობა, დიესტრუსის გაჭიანურებული პერიოდები,პრეკოიტალური ინტერვალის გაზრდა და მაკეობის სიხშირის შემცირება ), თუმცა ეს პირდაპირ არვრცელდება ადამიანებზე, რეპროდუქციის სახეობათაშორისი განსხვავებული ჰორმონული კონტროლისგამო .

ქუეთიაპინს არ გააჩნია ტერატოგენული ეფექტები .

მუტაგენური ეფექტები

ქუეთიაპინის გენეტიკური ტოქსიკურობის კვლევებმა აჩვენა, რომ მას არ ახასიათებს მუტაგენური ანკლასტოგენური გავლენა .

ფარმაცევტული თვისებები

კომპონენტების ჩამონათვალი

ბირთვი

მიკროკრისტალური ცელულოზა   ( Ph.Eur )

ნატრიუმის ციტრატი ( Ph.Eur )

ლაქტოზას მონოჰიდრატი ( Ph.Eur )

მაგნიუმის სტეარატი ( Ph.Eur )

ჰიდროქსიპროპილ მეთილცელულოზა ( ჰიპრომელოზა ) ( Ph.Eur )

გარსი

ჰიდროქსიპროპილ მეთილცელულოზა ( ჰიპრომელოზა ) ( Ph.Eur )

პოლიეთილენგლიკოლი 400 ( მაკროგოლი ) ( Ph.Eur )

ტიტანის დიოქსიდი ( E171 )

წითელი რკინის ოქსიდი ( E172 ) (50 მგ ტაბლეტები )

ყვითელი რკინის ოქსიდი ( E172 )   (50, 200 და 300 მგ ტაბლეტები )

შეუთავსებლობა

უცნობია

შენახვის პირობებიარ შეიძლება შენახვა 30 ˚ C – ზე მაღალ ტემპერატურაზე .

შენახვის ვადა: 3 წელი

იხილეთ გარეგან შეფუთვაზე მითითებული ვარგისიანობის ვადა .

შეფუთვის ზომა: 10 ტაბლეტი პოლივინილქლორიდის / ალუმინის ბლისტერზე, 6 ბლისტერი მუყაოსკოლოფში, გამოყენების ინსტრუქციასტან ერთად

იხილეთ გარეგან შეფუთვაზე .

გაცემის წესი: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II ( გაცემის რეჟიმი: რეცეპტით )

ტექსტის რევიზიის თარიღი

მაისი, 2008

CNS.000-226-756.2.0

მწარმოებელი:   AstraZeneca UK Limited

მწარმოებელი ქარხნის ფაქტიური მისამართი: Silk Poad Business Park, Macclesfied, Cheshire SK10 2NA, Enited Kingdom

სეროქუელი XR წარმოადგენს ასტრა – ზენეკას ჯგუფის კომპანიების სავაჭრო ნიშანს .