პატაქსელი – მცენარეული წარმოშობის ანტისიმსივნური საშუალება, ტაქსოიდი

პატაქსელის ფარმაკოლოგიური თვისებები
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი/ათქ კოდი: ციტოსტატიკური აგენტი, L01CD01
პაკლიტაქსელი არის ახალი ანტიმიკროტუბულური აგენტი, რომელიც ხელს უწყობს მიკრომილაკების შეკრებას ტუბულინსი დიმერებიდან და ასტაბილიზებს მიკრომილაკებს დეპოლიმერიზაციის საშუალებით. ეს სტაბილობა აისახება ნორმალური დინამიური რეორგანიზაციის ინჰიბირებით მიკრომილაკების ქსელში, რომელიც აუცილებელია ვიტალური ინტერფაზისა და მიტოზური უჯრედების ფუნქციონირებისთვის. დამატებით, პაკლიტაქსელი აინდუცირებს მიკროტუბულების არანორმალურ მასას უჯრედის ციკლში და მიკროტუბულების მრავლობით ვარსკვლავეს მიტოსის დროს.
საკვერცხის კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისას პაკლტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ორ დიდი რანდომიზებულ კონტროლირებად კვლევაში (ციკლოფოსფამიდის 750მგ/მ2+ცისპლატინი 75მგ//მ2 თერაპიასთან შედარებით). კვლევაში (BMS CA 139-209) 650 პაციენტისა IIბ-ც, III ან IV სტადიისა საკვერცხის პირველადი კარცინომისა, პაციენტები იღებდნენ პაკლიტაქსელით მკურნალობის მაქსიმუმ 9 კურსს (175მგ//მ2 3საათიანი ინფუზიის სახით), რასაც მოყვებოდა ცისპლატინი (75მგ//მ2) ან კონტროლირებული მკურნალობა. სხვა დიდ კვლევაში (GOG 111/B-MS CA 139-022), შეფასდა მაქსიმუმ 6 კურსი პაკლიტაქსელის (135მგ//მ2, 24 საათიანი ინფუზიის სახით), რომელსაც ახლდა ცისპლატინი (75მგ//მ2) ან კონტროლირებული მკურნალობა 400 პაციენტში საკვერცხის პირველაიკიბოს III/IV სტადიით, > 1სმ რეზიდუალური დაავადებით საწყისი ლაპარატომიის შემდეგ, ან დისტანციური მეტასტაზებით. თუმცა პაკლტიაქსელის ორი განსხვავებული დოზირება ერთმანეთისთვის არ შეუდარებიათ, ორივე კვლევაში პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ პაკლიტაქსელის და ცისპლატინის კომბინაციებით აღინიშნებოდა პასუხის მნიშვნელოვნად მაღალი სიხშირე, პროგრესირების უფრო დიდი დრო და ხანგრძლივი გადარჩენის პერიოდი სტანდარტულ თერაპიასთან შედარებით. გაზრდილი ნეიროტოქსიურობა, ართრალგია/მიალგია მაგრამ შემცირებული მიელოსუპრესია აღინიშნებოდა საკვერცხის შორსწასული კიბოს დროს პაციენტებში, რომლებიც იღედნენ პაკლიტაქსრელ/ცისპლატინის 3 საათიან ინფუზიას იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებნენ ციკლოფოსფამიდს/ცისპლატინს.
ძუძუს კიბოს დამატებითი თერაპიისას, 3121 პაციენტი კვანძ დადებითი ძუძუს კიბოთი მკურნალობდა პაკლიტაქსელით ან არა ქიმიოთერაპიით დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის 4 კურსის შემდეგ (CALGB 9344, BMS CA 139-223). საშუალო შემდგომი პერიოდი იყო 69 თვე. პაკლიტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებს აღენიშნებოდათ დაავადების რეციდივის რისკის შემცირება 18%-ით იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლო AC თერაპიას (პ=0.0014) და სიკვდილის შემცირება 19%-ით იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლო AC თერაპიას. რეტროსპექტული ანალიზები აჩვენებს სარგბელს ყველა პაციენტში. პაციენტებში ჰორმონე ნეგატიური/უცნობი სიმსივნეებით, დაავადების რეციდივის რისკის შემცირება იყო 28% (95%CI: 0.59-0.86). პაციენტების ქვეჯგუფში ჰორმონ პოზიტიური სიმსივნეებით, დაავადების რეციდივის რისკი შემცირებული იყო 9%-ით (95%CI: 0.78-1.07). თუმცა კვლევის დიზაინი არ ითვალისწინებდა გაფართოებული AC თერაპიის ეფექტი 4 ციკლზე დიდხანს. არ შეიძლება მხოლოდ ამ კვლევის საფუძველზე გამოირიცხოს რომ აღნიშნული ეფექტები შეიძლება ნაწილობრივ გამოწვეული იყოს ქიმიოთერაპიის ხანგრძლივობის განსხვავებით სხვადასხვა მხარში (AC 4 ციკლი; AC+პაკლიტაქსელის 8 ციკლი). აქედან გამომდინარე, პაკლიტაქსელით დამხმარე მკურნალობა უნდა განიხილონ როგორც გახანგრძლივებული AC თერაპიის ალტერნატივე.
მეორე დიდ კლინიკურ კვლევაში ძუძუს კიბოს კვანძდადებითი კიბოს დამხმარე თერაპიისას, იგივე მოდელით, 3060 პაციენტი იყო რანდომიზებული იღება ან არა პაკლიტაქსელის 4 კურსს მაღალი დოზით (225მგ/მ2) 4 AC კურსის შემდეგ (NSABP B-28, BMS CA 139-270). საშუალო შემდგომი პერიდის 64 თვის ხანგრძლივობით, პაკლიტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში აღინიშნებოდა დაავადების რეციდივის რისკის უფრო მაღალი შემცირება 17%-ით იმ პაციენტებთან შედარებით რომლებიც მხოლოდ AC Gთერაპიას იღებდნენ (პ=0.006). პაკლიტაქსელით მკურნალონა ასოცირებული იყო სიკვდილის რისკის შემცირებით 7%-ით (95%CI: 0.78-1.12). ყველა ანალიზის მიხედვით უპირატესობა ენიჭებოდა პაკლიტაქსელის ხაზს. ამ კვლევაში პაციენტებში ჰორმონე რეცეპტორ დადებითი სიმსივნეებით აღინიშნებოდა დაავადების რეციდივის შემცირება 23%-ით (95%CI: 0.6-0.92). პაციენტების ქვეჯგუფში ჰორმონე ნეგატიური სიმსივნეებით დაავადების რეციდივის რისკი მცირდებოდა 10%-ით (95%CI: 0.7-1.11).
ძუძუს მეტასტაზური კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისას, პაკლიტაქსელის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასდა ორ ცენტრალურ, III ფაზიან, რანომიზებულ, კონტროლირებულ კვლევაში, პირველ კვლევაში (BMS CA 139-278), ბოლუსური დოქსორუბიცინის (50მგ/მ2) და 24 საათის შემდეგ პაკლიტაქსელის კომბინაცია (220მგ/მ2 3 საათიანი ინფუზიის სახით) (AT), შედარებული იყო სტანდარტულ FAC რეჟიმთან (5-ფუ 500მგ/მ2, დოქსორუბიცინი 50მგ/მ2, ციკლოფოსფამიდი 500 მგ/მ2,) ორივეს მიღება ხდებოდა ყოველ სამ კვირაში 8 კურსის განმავლობაში. ამ რანდომიზებულ კვლევაში, აღრიცხული იყო 267 პაციენტი ძუძუს მეტასტაზური კიბოთი, როლებსად ადრე ჩატარებული ქონდათ ქიმიოთერაპია ან მხოლოდ არა-ანტრაციკლინური ქიმიოთერაპია დამხმარე სახით. შედეგებმა აჩვენა მნიშვნელოვანი განსხვავება პროგრესირების დროებს შორის პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ AT თერაპიას და პაციენტებში, რომლებიც იღებნენ FAC რეჟიმს (8.2 და 6.2 თვე პ=0.029). გადარჩენის საშუალო სიხშირე უპირატესი იყო პაკლიტაქსელის/დოქსორუბიცინის გამოყენებისას ვს FAC (23.0 ვს 18 თვე, პ=0.004). AT და FAC მკურნალობაში 44% და 48% იღებდა შემეგ ქიმიოთერაპიას ტაქსანების ჩათვლით 7% და 50%. საერთო პასუხის სიხშირე აგრეთვე მნიშვნელოვნად მაღალი იყო AT დროს FAC-თან შედარებით (68% ვს 55%). სრული პასუხი ნანახი იქნა პაკლიტექსელი/დოქსორუბიცინით ნამკურნალები პაციენტების 19%-ში და FAC ნამკურნალები პაციენტების 8%-ში. ეფექტურობის ყველა შედეგი დამოწმებული იყო ბრმა დამოუკიდებელ გადახედვით. მეორე ცენტრალურ კვლევაში, შეფასებული იყო პაკლიტაქსელის და გერცეპტინის კომბინაციის ეფექტურობა და უსაფრთხოება დაგეგმილ ქვეჯგუფის ანალიზში (ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ დამხმარედ ანტრაციკლინებს) HO648გ კვლევით. ჰერცეპტინის ეექტურობა პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში იმ პაციენტებში, რომლებსაც ადრე მიღებული არ ქონდათ დამხმარე ანტრაციკლინები დამტკიცებული არ ყოფილა. ტრასტუზუმაბის (4მგ/კგ დატვირთვის დოზა და შემდეგ 2მგ/კგ ყოველკვირაში) და პაკლიტაქსელის (175მგ/მ2) კომბინაცია 3 საათიანი ინფუზიის სახით სამ კვირაში ერთხელ შეადარეს 188 პაციენტში ძუძუს მეტასტაზური კიბოთი HER2 ჭარბ ექსპრესიას (2+ ან 3+ გაზომილი იმუნოჰისტოქიმიით), რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ ანტრაციკლინებით. პაკლიტაქსელის მიღება ხდებოდა 3 კვირაში ერთხელ მიმუმუმ 6 კურსით, ტრასტუზუმაბის გამოყენება კი ხდებოდა ყოველკვირეულად დაავადების პროგრესირებამდე. კვლევამ აჩვენა მნიშვნელოვანი სარგებელი პაკლიტაქსელის/ტრასტუზუმაბის კომბინაციისა დაავადების პროგრესირების დროს (6.9 და 3.0 თვე), პასუხის სიხშირისას (41% და 17%), პასუხის ხანგრძლივობისას (10.5 და 4.5 თვე) მხოლოდ პაკლიტაქსელთან შედარებით. ყველაზე მნიშვნელოვანი ტოქსიურობა პაკლიტაქსელის/ტრასტუზუმაბის გამოყენებისას იყო გულის დისფუნქცია (4.8).
ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი შორსწასული კიბოს მკურნალობისას, პაკლტიაქსელი 175მგ/მ2-ს გამოყენებას ახლდა ცისპლატინი 80 მგ/მ2 , ეს შეფასდა ორ III ფაზიან კვლევაში (367 პაციეტი პაკლიტაქსელის შემცველ რეჟიმებზე). ორივე კვლევა იყო რანდომიზებული. ერთ კველვაში გამოიყენეს ცისპლატინი 100მგ/მ2, მეორეში ტენიპოსიდი 100მგ/მ2 რასაც ახლდა ცისპლატინი 80 მგ/მ2 შემადარებლის სახით (367 პაციენტი შემადარებელზე). შედეგები ორივე კვლევაში მსგავსი იყო. პირველადი გამოსავლისთვის, სიკვდილობისთვის არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება პაკლტიაქსელის შემცველ რეჟიმსა და შემადარებელს შორის (გადარჩენის საშუალო დრო 8.1 და 9.5 თვე პაკლიტაქსელის შემცველი რეჟიმისას, 8.6 და 9.9 თვე შემადარებლისას). ამის მსგავსად, პროგრესის გარეშე გადარჩენის დრო მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა კვლევებში. მნიშნველოვანი უპირატესობა იყო კლინიკური პასუხის სიხშირეში. სიცოცხლის ხარისხის შედეგები უკეთესია პაკლიტაქსელის შემცველი რეჟიმისას პერიფერიული ნეიროპათიის დაბალი სიხშირის გამო (პ < 0.008). შიდსთან დაკავშირებული კაპოშის სარკომის მკურნალობისას, პაკლიტაქსელის ეფექტურობა და უსაფრთხოება გამოიკვლიეს არაშემადარებელ კვლევებში, პაციენტებში შორსწასული კაპოშის სარკომით, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ სისტემური ქიმიოთერაპიით. პირველადი დასრულების წერტილი იყო სიმსივნის საუკეთესო პასუხი. 107 პაციენტიდან 63 რეზისტენტული იყო ლიპოსომური ანტრაციკლინების მიმართ. ეს ქვეჯგუფი სავარაუდოდ შეადგენს გულიუს ეფექტურობის პოპულაციას. საერთო წარმატების სიხშირე (სრული/ნაწილობრივი პასუხი) მკურნალობის 15 ციკლის შემდეგ იყო 57% (CI 44-70%) ლიპოსომური ანტრაციკლინებისადმი რეზისტენტულ პაციენტებში. პასუხების 50%-ზე მეტი ცხადი გახდა პირველი 3 ციკლის შემდეგ. ლიპოსომური ანტრაციკლინებისადმი რეზისტენტულ პაციენტებში, შედეგი შედარებითი იყო პაციენტებისთვის, რომლებსაც არასდროს არ ქონდათ მიღებული პროტეაზას ინჰიბიტორები (55.6%) და იმ პაციენტებში, რომლებსაც მიღებული ქონდათ ერთი პროტეაზას ინჰიბიტორი პაკლიტაქსელით მკურნალობამდე 2 თვით ადრე (60.9%), დაავადების პროგრესირების საშუალო დრო გულის პოპულაციაში იყო 468 დღე (95%CI 257-NE). საშუალო გადარჩენის დათვლა ვერ მოხერხდა, მაგრამ ყველაზე დაბალი 95% კავშირი იყო 617 დღე გულის პაციენტებში.

პატაქსელის ფარმაკოკინეტიკა
ინტრავენური მიღების შემდეგ. პაკლიტაქსელი ამჟღავნებს ბიფაზური დაქვეითება პლაზმური კონცენტრაციისა.
პაკლიტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა განისაზღვრა 3 და 24 საათიანი ინფუზიის შემდეგ დოზით 135 და 175მგ/მ2. საშუალო ტერმინალური ნახევარსიცოცხლის პერიოდი მერყეობს 3.0-დამ 52.7 საათამდე და გულისხმობს არადაყოფილ (ნაწილობრივ) გამოყოფას, სხეულის სრული კლირენსი მერყეობდა 11.6-24.0ლ/სთ/მ2-მდე. სხეულის სრული კლირენსი ქვეითდებოდა პაკლიტაქსელის მაღალი პლაზმური კონტენტრაციებისას. საშუალო მყარი განაწილების მოცულობა მერყეობდა 198-688ლ/მ2 შორის, მიუთითებდა ინტენსიურ ექსტრავასკულურ განაწილებას და/ან პაკლიტაქსელის ქსოვილებთან კავშირს. 3 საათიანი ინფუზიისას, გაზრდილი დოზები აისახებოდა არახაზოვანი ფარმაკოკინეტიკით. 135მგ/მ2-დან დოზის 175მგ/მ2-მდე გაზრდისას Cmax და AUC გაიზარდა 75 და 81%-ით. 100მგ/მ2 დოზის ინტრავენური მიღებიდან, 3 საათიანი ინფუზიის სახით 19 კს-ს მქონე პაციენტში, საშუალო ჩმახ იყო 1530ნგ/მლ (761-2860ნგ/მლ) და საშუალო AUC 5619ნგ.სთ/მლ (2609-9428 ნგ.სთ/მლ). კლირენსი იყო 20.6ლ/სთ/მ2 (11-38) და განაწილების მოცულობა იყო 291 ლ/მ2 (121-638). ტერმინალიური შეფასებისას ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო საშუალოდ 23.7 საათი (12-33).
პაციენტის სისტემური ექსპოზიციის პაციენტში ვარიაბელობა იყო მინიმალიური. არ არსებობს პაკლიტაქსელის აკუმულაციის მტკიცებულება მრავლობითI მიღებისას.
ინ ვიტრო კვლევებში ადამიანის შრატის ცილების კავშირისა გამოჩნდა, რომ საშUალოდ 89-98% შეკავშირებულია. ციმეტიდინის, რანიტიდინის, დექსამეტაზონის ან დიფენჰიდრამინის გამოყენება არ მოქმედებს პაკლიტაქსელის ცილებთან შეკავშირებაზე. პაკლიტაქსელის განაწილება ადამიანებში სრულად შეფასებული არ არის. უცვლელი პრეპარატი შარდში გამოყოფის საშUალო მოცულობა მერყეობს დოზის 1.3-დან 12.6%-მდე, რაც მიუთითებს ინტენსიურ არათირკმლისმიერ კლირენსზე. ღვიძლში მეტაბოლიზმი და ბილიარული კლირენსი შეიძლება არ წარმოადგენდეს პაკლიტაქსელის განაწილების მთავარ მექანიზმს. პაკლიტაქსელი მეტაბოლიზდება ძირითადად ციტოქრომ P450 ენზიმებით, რადიომარკირებული პაკლიტაქსელის მიღების შემდეგ, საშუალოდ განავალში გამოიყო რადიოაქტივობის 26.2 და 6% 6ალფა-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელის სახით. 3’პ-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელი და 6ალფა-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელი. ამ ჰიდროქსილებული მეტაბოლიტების წარმოქმნა კატალიზდება CYP2C8, -3A4, -თ და ორივეთი ერთად. თირკმლის ან ღვიძლის დისფუნქციის ეფექტი პაკლიტაქსელის განაწილებაზე 3 საათიანი ინფუზიის შემდეგ გამოკვლეული არ არის. ერთი პაციენტიდან მიღებული ფარმაკოკინეტიკის მონაცემები, რომელიც იმყოფებოდა ჰემოდიალიზზე და იღებდა პაკლიტაქსელის 3 საათიან ინფუზიას 135მგ/მ2 დოზით იყო არადიალიზზე მყოფი პაციენტის მონაცემების ფარგლებში.
კლინიკურ კვლევებში სადაც პაკლიტაქსელის და დოქსორუბიცინი ერთად გამოიყენებოდა, დოქსორუბიცინის და მისი მეტაბოლიტების განაწილება და ელიმინაცია იყო გახანგრძლივებული. დოქსორუბიცინის პლაზმაში საერთო გამოყოფა იყო 30%-ით მაღალი როდესაც პაკლიტაქსელის მიღებას უცბად მოყვებოდა დოქსორუბიცინი, ვიდრე პრეპარატებს შორის 24 საათიანი ინტერვალისას.
სხვა თერაპიებთან კომბინაციაში პაკლიტაქსელის გამოყენებისა, გთხოვთ გადახედოთ ცისპლატინის, დოქსორუბიცინის ან ტრასტუზუმაბის პროდუქტის მახასიათებლის შეჯამებას, ამ მედიკამენტების გამოყენებისთვის.
პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები
პაკლიტაქსელის კარცინოგენური პოტენციალი გამოკვლეული არ არის. თუმცა პაკლიტაქსელი არის პოტენციურად კარცინოგენური და გენოტოქსიური აგენტი, დაფუძნებული მის ფარმაკოდინამიურ მოქმედებაზე. პაკლიტაქსელი არ ამჟღავნებდა მუტაგენობას ძუძუმწოვრების კვლევისას ინ ვიტრო და ინ ვივო.

პატაქსელის ჩვენებები
საკვერცხის კიბო: საკვერცხეების კიბოს პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიისთვის, პატაქსელი ნაჩვენებია პაციენტებში შორს წასული ან რეზიდუალური დაავადებით ( > 1სმ) საწყისი ლაპაროტომიის შემდეგ, ცისპლატინთან კომბინაციაში.
საკვერცხის კიბოს მეორე ხაზის ქიმიოთერაპიისს ახით, ოატაქსელი ნაჩვენებია საკვერცხის მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ სტანდარტული პლატინაზე დაფუძნებული თერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ.
ძუძუს კიბო: დამატებითი თერაპიის სახით, პატაქსელი ნაჩვენებია კვანძ-დადებითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ ანტრაციკლინის და ციკლოფოსფამიდით თერაპიის (AC) შემდეგ. პატაქსელით დამატებითი თერაპია უნდა განიხილონ როგორც გახანგრძლივებული AC თერაპიის ალტერნატივა.
პატაქსელი ნაჩვენებია ძუძუს კიბოს ლოკალურად შორსწასული ან მეტასტაზური ფორმის საწყისი მკურნალობისთვის ანტრაციკლინთან კომბინაციაში ისეთ პაციენტებში, რომლებშიც ეს გამართლებულია ან ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში პაციენტებში HER-2 ჭარბი ექსპრესიის 3 + დონით, რომელიც განსაზღვრულია იმუნოჰისტოქიმიით და რომელთვისას ანტრაციკლინის მიღება გამართლებული არ არის (იხ. პარაგრაფი 4.4. და 5.1).
მონოთერაპიის სახით, პატაქსელი ნაჩვენებია ძუძუს მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ პაციენტებში, რომლებშიც არ გაამართლა ანდა რომლებშIც ანტრაციკლინით სტანდარტული თერაპია დასაშვები არ არის.
ფილტვის შორსწასული არამცირეუჯრედოვანი კიბო: პატაქსელი, ცისპლატინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ პაციენტებში, რომლებიც არ არიან სამკურნალო ქირურგიის ან/და რადიაციული თერაპიის კანდიდატები.
შიდსთან დაკავშირებული კაპოშის სარკომა: პატაქსელი ნაჩვენებია შისდსთან დაკავშირებული კაპოშის სრკომის (კს) შორსწასული სტადიის მქონე ავადმყოფების სამკურნალოდ, რომლებშიც არ გაამართლა ლიპოსომურმა ანტრაციკლინურმა თერაპია, ამ ჩვენებას ხელს უწყობს ეფექტურობის შეზღუდული მონაცემები. მნიშვნელოვანი კვლევების შეჯამება ნაჩვენებია 5.1 პარაგრაფში.

პატაქსელის მიღების წესები და დოზები
პატაქსელის ინფუზიამდე ყველა პაციენტს უნდა მიეცეს კორტიკოსტეროიდები, ანტიჰისტამინები და H2 რეცეპტორების ანტაგონისტები შემდეგი სქემით:

პრე–მედიკაცია	დოზირება	მიღება პატაქსელამდე
დექსამეტაზონი	20მგ ორალურად* ან ივ	ორალურად: დაახლოებით 12 და 6 საათი ივ:30-60 წუთი
დიფენჰიდრამინი**	50მგ ივ	30-60წუთი
ციმეტიდინი ან რანიტიდინი	300მგ ივ 50მგ ივ	30-60წუთი

*8-20მგ პაციენტებში კს-თ
**ან ექვივალენტური ანტიჰისტამინი მაგ. ქლორფენირამინი
პატაქსელის მიღება საჭიროა ხაზოვანი ფილტრით მიკროსკოპული მემბრანით ≤ 0.22უმ ინფუზიის მოწყობილობაზე მიმაგრებით (იხ.პარაგრაფი 6.6).
პირველი ხაზის ქიმიოთერაპია საკვერცხის კიბოს დროს: თუმცა დოზირების სხვა რეჟიმები გმაოკვლევის პროცესშია, პატაქსელისთვის რეკომენდებულია ცისპლატინთან კომბინაციის რეჟიმი. ინფუზიის ხანგრძლივობის მიხედვით, რეკომენდებულია პატაქსელის ორი დოზირების რეჟიმი: პატაქსელი 175მგ/მ2 მიღებული 3 ინტრავენური ინფუზიის სახით, ცისპლატინი 75მგ/მ2 ყოველ 3 კვირაში, ან პატაქსელი 135მგ/მ2 24 საათიანი ინფუზიის სახით, ცისპლატინი 75მგ/მ2 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის (იხ.პარაგრაფი 5.1).
მეორე ხაზის ქიმიოთერაპია საკვერცხის კიბოს დროს: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 175მგ/მ2 მიღებული 3 საათიან პერიოდში, 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის.
დამატებითი ქიმიოთერაპია ძუძუს კიბოს დროს: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 175მგ/მ2 მიღებული ინტრავენურად 3 საათიან პერიოდში, ყოველ სამ კვირაში AC თერაპიის შემდეგ.
პირველი ხაზის ქიმიოთერაპია ძუძუს კიბოს დროს: დოქსორუბიცინთან კომბინაციაში გამოყენებისას (50მგ/მ2), პატაქსელი უნდა გამოიყენონ 24 საათში დოქსორუბიცინის შემდეგ. პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 22050მგ/მ2 ინტრავენურად 3 საათიან პერიოდში 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის. (იხ.პარაგრაფი 4.5 და 5.1). ტრეასტუზუმაბთან კომბინაციაში გამოყენებისას პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 175მგ/მ2 ინტრავენურად 3 საათიან პერიოდში 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის (იხ.პარაგრაფი 5.1). პატაქსელის ინფუზია შეიძლება დაიწყოს ტრასტუზუმაბის პირველი დოზის შემდეგ ან დაუყოვნებლივ ტრასტუზუმაბის შემდგომი დოზების შემდეგ თუ მისი პირველი დოზის ატანა კარგად მოხდა (ტრასტუზუმაბის დეტალური დოზირებისთვის იხილეთ ჰერცეპტინის SPC ).
მეორე ხაზის ქიმიოთერაპია ძუძუს კიბოს დროს: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 175მგ/მ2 ინტრავენურად 3 საათიან პერიოდში 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის.
ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი შორსწასული კიბოს მკურნალობა: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 100მგ/მ2 ყოველ 3 საათში, ცისპლატინი 80მგ/მ2, 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის.
შიდსთან დაკავშირებული კაპოშის სარკომის მკურნალობა: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 100მგ/მ2 3 საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სხით ყოველ 2 კვირაში.
პატაქსელის დამატებითი დოზა შეიძლება გამოიყენონ პაციენტის ინდივიდუალური ტოლერანტობის მიხედვით. პატაქსელის ხელახლა გამოყენება არ უნდა მოხდეს სანამ ნეიტროფილების დონე არ იქნება ≥1500/მმ3 ( ≥ 1000/ მმ3 კს-ს მქონე პაციენტებისთვის) და თრომბოციტების რიცხვი არ იქნება ≥ 100000/მმ3 ( ≥ 75000/მმ3 კს-ს მქონე პაციენტებისთვის). პაციენტებში რომლებსაც აღენიშნებათ მწვავე ნეითროპენია (ნეიტროფილების რიცხვი < 500/ მმ3 ≥ 7 დღის განმავლობაში) ამ მწვავე პერიფერიული ნეიროპათია,დოზირება უნდა შემცირდეს 20%-ით. (25%-ით კს-ს მქონე პაციენტებისთვის). შემდგომი დოზებისთვის (იხ.4.4). პაციენტები ღვიძლის დისფუნქციით: ადექვატური მონაცემები არ არსებობს დოზირების ცვლილებისთვის პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი დისფუნქციით (იხ.4.4 და 5.2). ღვიძლის მწვავე დისფუნქციის მქონე პაციენტებს არ უნდა უმკურნალონ პაკლიტაქსელით.

პატაქსელის გვერდითი მოვლენები
სანამ სხვაგვარად არ აღინიშნება, შემდგომი დისკუსიები ეხება უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზას 812 პაციენტში სოლიდური ტუმორით პაკლიტაქსელის მონოთერაპიისას კლინიკურ კვლევებში. რადგან კს-ს მქონე პოპულაცია სპეციფიურია, სპეციალური თავი, დაფუძნებული 107 პაციენტის კვლევაზე, მოცემულია პარაგრაფის ბოლოს.
არასასურველი ეფექტების სიხშირე და სიმწვავე ზოგადად შეზღუდულია პაციენტებში, რომლებიც იღებენ პაკლიტაქსელს საკვერცხის კიბოს, ძუძუს კიბოს ან ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ. აღნიშნულ ტოქსიურობებზე ასაკი გავლენას არ ახდებდა.
ყველაზე ხშირი მნიშვნელოვანი არასასუერველი ეფექტი იყო ძვლის ტვინის სუპრესია. მწვავე ნეითროპეია ( < 5 00უჯრედი/მმ3) აღინიშნა პაციენტების 28%-ში, მაგრამ დაკავშირებული არ იყო ცხელების ეპიზოდებთან. მხოლდ პაციენტების 1%-ში აღინიშნებოდა მწვავე ნეითროპენია 7 და მეტი დღის განმავლობაში.
თრომბოცოტოპენია აღინიშნა პაციენტების 11%-ში. 3%-ში თრომბოციტების რიცხვი იყო < 50000/მმ3 ერთხელ მაინც კვლევის დროს. ანემია აღინიშნა 64%-ში, მაგრამ მწვავე იყო (Hb < 5მმოლ/ლ) მხოლოდ 6%-ში. ანემიის ინსიდენსი და სიმწვავე დაკავშირებულია ჰემოგლობინის ძირითად სტატუსთან.
ნეიროტოქსიურობა, განსაკუთრებით პერიფერიული ნეიროპათია აღინიშნა უფრო ხშირად და მწვავე იყო 175მგ/მ2-ის გამოყენებისას 3 საათიანი ინფუზიის სახით (85% ნეიროტოქსიურობა, 15% მწვავე) ვიდრე 135მგ/მ2 გამოყენებისას 24 საათანი ინფუზიის სახით (25% პერიფერიული ნეიროპათია, 3% მწვავე). პაკლიტაქსელის ცისპლატინთან კომბინირებისას. ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კკიბოს დროს და საკვერცხის კიბოს დროს მკურნალობისას პაკლიტაქსელის 3 საათიანი ინფუზიის სახით რომელსაც მოყვებოდა ცისპლატინი, აღინიშნა მწვავე ნეიროტოქსიურობის ზრდა.
პერიფერიული ნეიროპათია შეიძლება განვითარდეს პირველიკურსის შემდეგ და გაუარესდეს პაკლიტაქსელის ექსპოზიციის ზრდასთან ერთად. პერიფერიული ნეიროპათია რამდენიმე შემთხვევაში იყო პაკლიტაქსელის მოხსნის მიზეზი. სენსორული სიმპტომები ჩვეულებრივ გაუმჯობესდა ან გადაიჭრა რამდენიმე თვის შემდეგ პაკლიტაქსელის მოხსნიდან. ადრე არსებული ნეიროპათიები გამოწვეული წინა მკურალობით არ არის პაკლიტაქსელის გამოყენების უკუჩვენება.
ართრალგია და მიალგია აღინიშნა 60%-ში და მწვავე იყო 13%-ში.
მომატებული მგრძნობელობის მნიშვნელოვანი რეაქიცები შესძლო ფატალური გამოსავლით (ჰიპოტენზია რომელიც საჭიროებს მკურნალობას, ანგიოედემა, რესპირატორული დისტრესი რომელიც საჭიროებს ბრონქოდილატაციურ თერაპიას, ზოგანი ურტიკარია) აღინიშნა 02 ( < 1%) პაციენტში. 34% (კურსის 17%)-ში აღინიშნა მცირე ჰიპერსენსიტიურობის რეაქციები . ეს რეაქციები ძირითადად სიწითლე და ქავილი, არ მოითხოვდა თერაპიულ ჩარევას და საჭიროა არ იყო პაკლიტაქსელით თერაპიის მოხსნა.
ინექციის ადგილის რეაქიცები ინტრავენური გამოყენების დროს შეიძლება იწვევდეს ლოკალიზებულ შეშუპებას, ტკივილს, ერითემად და ინდურაციას. შემთხვევით ექსტრავაზაციის დროს შეIძლება აღინიშნოს ცელუტლიტი. კანის ჩამოფცქვნა აღინიშნა, ზოგჯერ დაკავშირებული ექსტრავაზაციასთან. შეიძლება განვითარდეს კანის გაუფერულება. იშვიათ შემთხვევებში აღწერილია კანის რეაქციების ხელახლა განითარება ექსტრავაზაციის ადრეულ ადგილზე პაკლიტაქსელის სხვა ადგილას გამოყენებიას –ე.წ “ანამნეზური რეაქცია”. ექსტრავაზაციის სპეციფიური მკურნალობა ამ დროისთვის უცნობია.
ქვემო ცხრილში მოცემულია არასასურველი ეფექტები სიმწვავის მიუხედავად, დაკავშირებულია პაკლიტაქსელით მონოთერაპიასთან 3 საათიანი ინფუზიის გამოყენებიას მეტასტაზებისას (812 პაციენტის მკურნალობა კლინიკურ კვლევებში) როგორც აღწერილია პაკლიტაქსელის პოსტ-მარკეტინგული კვლევისას*.
ქვემო ჩამოთვლილი არასასურველი ეფექტების სიხშირე განსაზღვრულია შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი ( ≥ 1/10), ხშირი ( ≥ 1/100, < 1/10), არახშირი ( ≥ 1/1000, < 1/100), იშვიათი (( ≥ 1/10000, < 1/1000), ძალიან იშვიათი ( < 1/100000).
ინფექციები და ინვაზიები: ძალიან ხშირი: ინფექიცა (ძირითადად საშარდე ტრაქტის და ზედა რესპირატულიინფექციები), ფატალური გამოსავლის აღწერილი შემთხვევებით. არახშირი: სეპტიური შოკი. იშვიათი*:პნევმონია, პერიგონიტი, სეფსისი.
სისხლის და ლიმფური სისტემის დარღვევევბი: ძალიან ხშირი: მიელოსუპრესია, ნეითროპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია, სისხლდენა. იშვიათი*:ფებრილური ნეითროპენია. ძალიან იშვიათი*: მწვავე მიელოიდური ლეიკემია, მიელოდისპლაზიური სინდრომი.
იმუნური სისტემის დარღვევები: ძალიან ხშირი:მცირე ჰიპერსენსიტიურობის რეაქციები (ძირითადად სიწითლე და ქავილი). არახშირი: მნიშვნელოვანი ჰიპერსენსიტიურობის რეაქიცები რომლებიც თერაპიას მოითხოვს (მაგ.ჰიპოტენზია, ანგიოედემა, რესპორატორული დისტრესი, ზოგადი ურტიკარია, წვა, ზურიგს ტკივილი, მკერდის ტკივილი, ტაქიკარდია, აბდომინური ტკივილი, კიდურების ტკივილი, დიაფორეზი და ჰყპერტენზია). იშვიათი*:ანაფილაქსიური რეაქციები. ძალიან იშვიათი*:ანაფილაქსიური შოკი. მეტაბოლური და კვების დარღვევები: ძალიან იშვიათი*:ანორექსია
ფსიქიატრიული დარღვევები: ძალიან იშვიათი*: კონფუზიის მდგომარეობა
ნერვული სისტემის დარღვევები: ძალიან ხშირი: ნეიროტოქსიურობა (ძირითადად პერიფერიული ნეიროპათია).
იშვიათი*:მოტორული ნეიროპათია (მცირე დისტალური სისუსტის გამომწვევი). ძალიან იშვიათი*:ავტონომიური ნეიროპათია (წვევს პარალიზურ გაუვალობას და ორთოსტაზურ ჰიპოტენზიას), გრანდ მალ კრუნჩხვები, კონვულსია, ენცეფალოპათია, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, ატაქსია.
თვალის დარღვევები: ძალიან იშვიათი*: ოპტიკური ნერვის და/ან ვიზუალური დარღვევებვი (სკოტომატა) განსაკუთრბეით პაციენტებში რომლებმაც მიიღეს რეკომენდებულზე მაღალი დოზა.
ყურის და ლაბირინთის დარღვევები: ძალიან იშვიათი*:ოტოტოქსიურობა, სმენის დაკარგვა, ყურებში შუილი, თავბრუსხვევა გულის დარღვევები: ხშირი: ბრადიკარდია. არახშირი: კარდიომიოპათია, ასიმპტომური პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, ტაქიკარდია ბიგემინიით, AV ბლოკადა და სინკოპე, მიოკარდიუმის ინფარქტი. ძალიან იშვიათი*: წინაგულების ფიბრილაცია, სუპრავენტრიკულური ტაქიკარდია.
სისხლძარღვოვანი დარღვევები: ძალიან ხშირი: ჰიპოტენზია. არახშირი: ჰიპერტენზია, თრომბოზი, თრომბოფლებიტი. ძალიან იშვიათი*: შოკი.
რესპირატორული, გულმკერდის და მედიასტინური დარღვევები: იშვიათ*: ქოშინი, პლევრული ეფუზია, ინტერსტიციალური პნევმონიტი, ფილტვის ფიბროზი, ფილტვის ემბოლია, სუნთქვის უკმარისობა. ძალიან იშვიათი*: ხველა.
გასტროინტესტინური დარღვევები: ძალიან ხშირი: გულსირევა, ღებინება, დიარეა, ლორწოვანის ანთება. იშვიათი: ნაწლავის ობსტრუქცია, ნაწლავის პერფორაცია, იშემიური კოლიტი, პანკრეატიტი. ძალიან იშვიათი: მეზენტერული თრომბოზი, ფსევდომემბრანული კოლიტი, ეზოფაგიტი, შ